神経幹細胞に対する気分安定薬の薬理作用と作用機序の解析

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双極性気分障害の治療に用いられる気分安定薬(リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピンなど)の薬理作用には、不明な点が多い。リチウムには成体脳の海馬における神経細胞新生を促進する作用があると報告されていることから、気分安定薬の成体脳神経幹細胞に対する効果を検討した。気分安定薬を投与したマウスの脳では脳室下層に存在する神経幹細胞が増加していた。また、神経幹細胞を検出する培養法であるneurosphere assayに気分安定薬を添加すると、神経幹細胞の自己複製能が亢進することが観察された。そこでneurosphere法を用い、気分安定薬添加による神経幹細胞内でのシグナル活性の変動を検討し、気分安定薬の共通薬理作用の同定を試みた。まずこれまでに気分安定薬の薬理作用として報告されている、GSK-3β活性の抑制やイノシトール枯渇の有無を調べたが、髄液中治療域濃度の気分安定薬にはそのような効果は認められなかった。一方、神経幹細胞の自己複製能の亢進に重要と考えられているNotchシグナルについて検討を行ったところ、髄液中治療域濃度の気分安定薬存在下で培養したneurosphereでは、Notchシグナルが活性化していることがわかった。Notchシグナルの活性化は、リチウムを投与したマウスの脳室下層においても観察された。今後は、気分安定薬がNotchシグナルを活性化させる際の分子標的を明らかにする必要がある。本研究は、気分安定薬の共通の薬理作用を解明して新たな治療法開発に結びつくだけでなく、双極性気分障害の病態理解にも役立つと考えられる。