TLRによるRaclとNoxlの活性化を介した消化管粘膜上皮細胞の自然免疫応答
TLRs激活Racl和Noxl介导的胃肠粘膜上皮细胞先天免疫反应
基本信息
- 批准号:16017269
- 负责人:
- 金额:$ 4.48万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
- 财政年份:2004
- 资助国家:日本
- 起止时间:2004 至 2005
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
胃粘膜上皮細胞と管腔内病原菌との相互作用の研究から、消化管粘膜固有の自然免疫応答を制御するあらたな機構として、TLRファミリーを介する新規活性酸素産生酵素NADPH oxidase1(Nox1)の活性化と、Nox1由来の活性酸素によるNF-κBの活性化経路を見いだした。胃表層粘液細胞のNox1は、LPS-TLR4を介して誘導され、腸上皮細胞は、flagellin-TLR5を介してNox1が活性化されることを明らかにし、管腔内の環境に応じてTLR分子を巧妙に使い分けていることを示した。胃粘膜細胞においては、LPS-TLR4がNox1遺伝子と新規アダプタータンパク質Nox organizer 1(NOXO1)遺伝子の転写を活性化すること、及びPI3 kinase依存性にRac1を活性化し、この両者がそろって初めてNox1が活性化されることを示した。腸上皮細胞においては、Nox1の誘導より、むしろNOXO1の誘導によりNox1の活性が制御されていることをつきとめ、さらに、TNF-αは腸上皮細胞株(T84細胞)のNOXO1を強力に誘導することを見いだした。本年度は、NOXO1遺伝子の上流4.8kbpをクローニングし、NOXO1の基本転写活性とTNF-αによる転写活性化のメカニズムを中心に検討した。T84細胞のNOXO1遺伝子の基本転写活性には、EtsとSP1が重要であること、及び、TNF-αによる転写活性化にはAP1が重要であることを、プロモーターセグメントの転写活性とそれぞれのシス領域のミュータントを用いて明らかにした。さらに、TNF-αのシグナル伝達経路とAP1の活性化も検討し、TNF-αがc-JUN,c-FOSの活性化とAP1のDNA結合活性を誘導することを証明した。本研究は、消化管におけるNox1研究の先駆的な研究成果を挙げてきた。TLRによるNox1の活性化、その分子機構、Nox1及びNOXO1遺伝子の転写活性化機構、の研究成果は全て初めての報告となった。これらの研究成果は、Nox1を介する消化管粘膜固有の自然免疫応答の新しい経路を確立し、炎症性疾患と発がんの病態解析に新たな可能性を提供した。
The interaction between gastric mucosal epithelial cells and pathogenic bacteria in the lumen was studied. The mechanism of natural immune response of digestive tract mucosa was studied. The activation of NADPH oxidase1(Nox1), the activation of NF-κB and the origin of Nox1 were also studied. It is now clear that Nox1 in gastric superficial mucus cells is induced by LPS-TLR4, and Nox1 is activated in intestinal epithelial cells by flagellin-TLR5. It is also clear that the intraluminal environment is sensitive to TLR molecules and cleverly divides them. Gastric mucosal cells are activated by LPS-TLR4 and NOX1 gene, and by PI3 kinase-dependent Rac1 activation. Nox1 induction in intestinal epithelial cells, inhibition of NOx1 activity in intestinal epithelial cells, and TNF-α potent induction of NOx1 in intestinal epithelial cell line (T84 cells). This year, NOXO1 gene upstream 4.8 kbp protein, NOXO1 basic protein activity, TNF-α protein activity, protein activity, The basic transcription activity of NOXO1 gene in T84 cells is important for both Ets and SP1, and TNF-α is important for transcription activity of AP1. In addition, TNF-α activation pathway and AP1 activation pathway, TNF-α activation of c-JUN,c-FOS and AP1 DNA binding activity were demonstrated. This study is based on the results of the previous study of Nox1 in the digestive tract. The activation of TLR Nox1, the molecular mechanism of Nox1 and NOXO1 genes, and the research results are reported in the first report. These findings provide new insights into the natural immune response of the digestive tract mucosa mediated by Nox1, and new possibilities for the pathogenesis of inflammatory diseases.
项目成果
期刊论文数量(24)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Overexpression of a novel superoxide-producing enzyme, NADPH oxidase 1, in adenoma and well differentiated adenocarcioma of the human colon.
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- DOI:
- 发表时间:2005
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Fukuyama M;et al.
- 通讯作者:et al.
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- DOI:10.1161/01.str.0000163111.05825.0b
- 发表时间:2005-05-01
- 期刊:
- 影响因子:8.3
- 作者:Ago, T;Kitazono, T;Iida, M
- 通讯作者:Iida, M
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- DOI:10.1016/j.immuni.2005.04.006
- 发表时间:2005-06-01
- 期刊:
- 影响因子:32.4
- 作者:Sekiyama, A;Ueda, H;Okamura, H
- 通讯作者:Okamura, H
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- DOI:
- 发表时间:2004
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Chamulitrat W;et al.
- 通讯作者:et al.
Overexpression of a novel superoxide-producing enzyme, NADPH oxidase 1, in adenoma and well differentiated adenocarcinoma of the human colon
- DOI:10.1016/j.canlet.2004.08.031
- 发表时间:2005-04-18
- 期刊:
- 影响因子:9.7
- 作者:Fukuyama, M;Rokutan, K;Tashiro, S
- 通讯作者:Tashiro, S
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