TLRとMox1オキシダーゼを介した消化管粘膜上皮細胞の自然免疫応答

TLR和Mox1氧化酶介导的胃肠粘膜上皮细胞先天免疫反应

• 批准号: 14021077
• 负责人: 六反 一仁
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021077/
• 关键词: Toll様受容体; NADPH oxidase 1; 消化管粘膜上皮細胞; 活性酸素; 自然免疫応答; p41-nox; ヘリコバクタ・ピロリ菌; フラジェリン

代表者は、胃粘膜上皮細胞とヘリコバクター・ピロリ菌の相互作用の研究から、消化管粘膜固有の自然免疫応答を制御するあらたな機構として、TLRファミリーを介する新規NADPH oxidase 1(Noxl)の活性化と、活性酸素依存性のNF-κBの活性化経路を見いだした。胃表層粘液細胞のNoxl oxidaseは、LPS-TLR4シグナルを介して誘導され、マクロファージに匹敵する大量のO_2^-を産生する。一方、腸上皮細胞は、flagellin-TLR5シグナルを介してNox1 oxidaseが活性化される。このTLRファミリーを介する消化管粘膜上皮細胞のNox1活性化は、上皮細胞を起点とする消化管粘膜の自然免疫応答を制御する極めて重要な経路として注目している。これらの仮説をもとに研究を進め、本年度は、腸上皮細胞に発現するp67-phoxバリアントをあらたに特定した(BBRC,2002)。さらに重要な発見として、ゲノムデータベースより新しいp47-phoxホモログ(p41-noxと命名)と新しいp67-phoxホモログ(p51-noxと命名)をクローニングした。p41-noxはTLR4シグナルによってはじめて胃粘膜細胞に発現し、LPS-TLR4によるNox1の活性化に必須の因子であることを見いだした。この新しい知見から、TLR4とNox1による消化管粘膜固有の感染応答にp41-noxが極めて重要な役割を果たす可能性を示した(論文投稿中)。また、p41-noxとp51-noxの過剰発現細胞を樹立して大腸粘膜上皮細胞のNox1の分子基盤を明らかにし、フラジェリンによるTLR5を介したNox1活性化の分子基盤についても明らかにすることができた(論文投稿中)。このように、本年度はこれまでの研究成果をもとに、極めて重要な新しい知見を得ることが出来た。

Representative studies on the interaction of bacteria with gastric mucosal epithelial cells, mechanisms for regulating the innate immune response of digestive tract mucosa, and new regulation of NADPH oxidase 1(Noxl) activation and activation pathway of NF-κB dependent on active acids. Noxl oxidase in gastric mucus cells induces and competes with LPS-TLR-4 pathway, which produces a large amount of O_2-. On the one hand, Nox1 oxidase is activated in intestinal epithelial cells through flagellin-TLR5 cells. The activation of Nox1 in epithelial cells of digestive tract mediated by TLR is an important pathway for the control of natural immune response in digestive tract epithelial cells. This year, the development of p67-phox in intestinal epithelial cells has been studied (BBRC,2002). In addition, it is important to note that the new p47-phox (p41-nox) and the new p67-phox (p51-nox) are the most important features of the new p47-phox (p51-nox). p41-nox is a factor essential for the activation of Nox1 in LPS-TLR4. This new knowledge, TLR4 and Nox1, indicates the possibility of p41-nox as an important factor in the inherent infection of digestive tract mucosa (paper submission). In addition, p41-nox and p51-nox overexpression cells are established in colorectal mucosal epithelial cells, and the molecular matrix of Nox1 activation is mediated by TLR5 (paper submission). This year's research results are very important.

项目成果

Tsutsumi S, et al.: "Gastric irritant-induced apoptosis in guinea pig gastric mucosal cells in primary culture"Biochem. Biophys. Acta. 1589. 168-180 (2002)

Tsutsumi S 等人：“原代培养物中豚鼠胃粘膜细胞的胃刺激物诱导细胞凋亡”Biochem。

Oikawa K, et al.: "Dioxin stimulates synthesis and secretion of IgE-dependent histamine-releasing factor"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 290. 984-987 (2002)

Oikawa K 等人：“二恶英刺激 IgE 依赖性组胺释放因子的合成和分泌”Biochem。

Yoshida L, et al.: "Expression of a p67^<phox> homolog in Caco-2 cells giving O_2^--reconstituting ability to cytochrome b_<558> together with recombinant p47^<phox>"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 296. 1322-1328 (2002)

Yoshida L 等人：“在 Caco-2 细胞中表达 p67^<phox> 同源物，与重组 p47^<phox> 一起提供细胞色素 b_<558> 的 O_2^-重建能力”Biochem。

Walee Chamulitrat, et al.: "Association of gp91phox Homolog NOX1 with Anchorage Independent Growth and MAP Kinase-Activation of Transformed Human Keratinocytes"Oncogene. (in press). (2003)

Walee Chamulitrat 等人：“gp91phox 同源物 NOX1 与转化的人角质形成细胞的锚定独立生长和 MAP 激酶激活的关联”癌基因。

Oda H, et al.: "Geranylgeranylacetone suppresses inflammatory responses and improves survival after massive hepatectomy in rats"J.Gastrointest.Surg.. 6. 464-472 (2002)

Oda H 等人：“香叶基香叶基丙酮可抑制大鼠大规模肝切除术后的炎症反应并提高存活率”J.Gastrointest.Surg.. 6. 464-472 (2002)