TLRとMox1オキシダーゼを介した消化管粘膜上皮細胞の自然免疫応答

TLR和Mox1氧化酶介导的胃肠粘膜上皮细胞先天免疫反应

基本信息

批准号：
14021077
负责人：
六反一仁
金额：
$ 1.92万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

代表者は、胃粘膜上皮細胞とヘリコバクター・ピロリ菌の相互作用の研究から、消化管粘膜固有の自然免疫応答を制御するあらたな機構として、TLRファミリーを介する新規NADPH oxidase 1(Noxl)の活性化と、活性酸素依存性のNF-κBの活性化経路を見いだした。胃表層粘液細胞のNoxl oxidaseは、LPS-TLR4シグナルを介して誘導され、マクロファージに匹敵する大量のO_2^-を産生する。一方、腸上皮細胞は、flagellin-TLR5シグナルを介してNox1 oxidaseが活性化される。このTLRファミリーを介する消化管粘膜上皮細胞のNox1活性化は、上皮細胞を起点とする消化管粘膜の自然免疫応答を制御する極めて重要な経路として注目している。これらの仮説をもとに研究を進め、本年度は、腸上皮細胞に発現するp67-phoxバリアントをあらたに特定した(BBRC,2002)。さらに重要な発見として、ゲノムデータベースより新しいp47-phoxホモログ(p41-noxと命名)と新しいp67-phoxホモログ(p51-noxと命名)をクローニングした。p41-noxはTLR4シグナルによってはじめて胃粘膜細胞に発現し、LPS-TLR4によるNox1の活性化に必須の因子であることを見いだした。この新しい知見から、TLR4とNox1による消化管粘膜固有の感染応答にp41-noxが極めて重要な役割を果たす可能性を示した(論文投稿中)。また、p41-noxとp51-noxの過剰発現細胞を樹立して大腸粘膜上皮細胞のNox1の分子基盤を明らかにし、フラジェリンによるTLR5を介したNox1活性化の分子基盤についても明らかにすることができた(論文投稿中)。このように、本年度はこれまでの研究成果をもとに、極めて重要な新しい知見を得ることが出来た。

从研究胃粘膜上皮细胞与幽门螺杆菌之间的相互作用的研究，代表发现了新型NADPH氧化酶1（NOXL）激活新的TLR家族，而NF-κB的主动氧气依赖性途径是调节气候菌群的先天免疫反应的新机制。通过LPS-TLR4信号传导诱导胃表面粘液细胞中的NOXL氧化酶，与巨噬细胞相当。肠上皮细胞，NOX1氧化酶是通过鞭毛蛋白-TLR5信号激活的。通过该TLR家族的胃肠道上皮细胞的NOX1激活被认为是控制胃肠道粘膜的先天免疫反应的极为重要的途径，该途径源自上皮细胞。基于这些假设，我们进行了研究，今年，我们新确定了在肠上皮细胞中表达的P67-Phox变体（BBRC，2002）。更重要的是，我们从基因组数据库中克隆了一个较新的P47-Phox同源物（名为P41-Nox）和一个较新的P67-Phox同源物（命名为P51-Nox）。 P41-NOX首次通过TLR4信号在胃粘膜细胞中表达，并被发现是LPS-TLR4激活NOX1的重要因素。这一新发现表明，p41-Nox可能在TLR4和NOX1的内在胃肠道粘膜特异性感染反应中起着至关重要的作用（论文提交）。此外，我们已经建立了过表达p41-Nox和p51-Nox的细胞，以揭示结肠粘膜上皮细胞中NOX1的分子基础，并阐明鞭毛蛋白通过TLR5通过TLR5激活NOX1的分子基础（提交）。这样，今年，我们能够根据到目前为止所做的研究结果获得极其重要的新见解。