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ゲノム不安定性を示すマウスを利用した癌抑制遺伝子の同定

使用表现出基因组不稳定性的小鼠鉴定肿瘤抑制基因

基本信息

批准号：
16021227
负责人：
鈴木健之
金额：
$ 2.88万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021227/
关键词：
がん遺伝子レトロウイルス挿入変異疾患モデルマウス

项目摘要

研究代表者は、これまでマウスをモデル動物として用いて、レトロウイルスによる挿入変異実験を行ない、発症した血液腫瘍からウイルス挿入を目印に、原因遺伝子の候補を網羅的に単離し、血液疾患関連遺伝子のデータベースを構築してきた。この従来の実験系では、挿入変異により発現や機能が活性化されるドミナントな遺伝子が主に単離され、いわゆるがん抑制遺伝子としての機能を期待される候補はほとんどとれなかった。そこで、ウイルス挿入変異に加えて、正常な対立遺伝子の変異(分裂組み換えやヘテロ接合性の消失(LOH))を高頻度に引き起こす変異マウスを利用して両方のアリルに変異を導入することにより、これまで難しかった劣性表現型を示す疾患原因遺伝子(がん抑制遺伝子など)の効率的なスクリーニング系を構築することにした。まず、分裂組み換えを頻発するブルーム症候群モデルマウス(Blm遺伝子変異マウス)に注目し、この変異マウスと、レトロウイルスにより血液腫瘍を引き起こすAKxD系統マウスを交配し、ゲノム不安定性のもとでウイルス挿入変異を行なうためのモデルマウスを作製した。挿入変異により、Blm遺伝子ホモ変異体マウスは、野生型マウスより血液腫瘍を早く発症することが確認された。Inverse PCR法を用いて、腫瘍細胞ゲノムのウイルス挿入部位を決定することにより、新たに疾患関連遺伝子を多数同定することができた。特に、複数の症例でウイルスが翻訳領域の内部に挿入している遺伝子(がん抑制遺伝子の候補)を十数個単離することができた。このなかには、網膜芽細胞腫Rb関連遺伝子、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子、ファンコニ貧血原因遺伝子など既知の有力な候補が含まれていた。機能が未知の新規候補遺伝子に注目して解析を行っているが、2つの新規候補遺伝子がDNAミスマッチ修復に関与する可能性を最近見いだしたところである。

The research representatives are responsible for the construction of a database of blood disease-related genetic information, including the identification of genetic candidates, the identification of genetic candidates, and the identification of genetic candidates. This is the first time that a person has been exposed to a virus, and the second time that he has been exposed to a virus, the third time that he has been exposed to a virus, and the fourth time that he has been exposed to a virus. In addition, it is necessary to increase the number of normal pairs of genetic diversity (split group, loss of zygosity (LOH)) and to construct a high frequency of genetic diversity (LOH). The AKxD system is characterized by a high degree of instability, and the AKxD system is characterized by a high degree of instability, and the AKxD system is characterized by a high degree of instability. The gene expression of the gene was detected by PCR. Inverse PCR was used to determine the site of tumor cell entry, and most of the disease-related genes were identified. In particular, a plurality of symptoms are included in the internal part of the inversion domain. The transmission (candidate of the suppression transmission) is divided into dozens of units. The results show that: (1) the gene expression of retinoblastoma Rb is related to the gene expression of retinoblastoma Rb;(2) the gene expression of retinoblastoma Rb is related to the gene expression of retinoblastoma Rb;(3) the gene expression of retinoblastoma Rb is related to the gene expression of retinoblastoma Rb;(4) the gene expression of retinoblastoma Rb is related to the gene expression of retinoblastoma Rb;(5) the gene expression of retinoblastoma Rb is related to the gene expression of retinoblastoma Rb;(6) the gene expression of retinoblastoma Rb is related to the gene expression of retinoblastoma Rb;(7) the gene expression of retinoblastoma Rb is related to the gene expression of retinoblastoma Rb;(8) the gene expression of retinoblastoma Rb is related to the gene expression of retinoblastoma Rb;(9) the gene expression of retinoblastoma Rb is related to the gene expression of retinoblastoma Rb. The function of the candidate gene is unknown. The candidate gene is analyzed. The candidate gene is related to the possibility of DNA repair.