ゲノム不安定性を示すマウスを利用した新しいがん抑制遺伝子の単離とその機能解析

使用表现出基因组不稳定性的小鼠分离新的肿瘤抑制基因及其功能分析

• 批准号: 20012016
• 负责人: 鈴木 健之
• 金额: $ 6.4万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012016/
• 关键词: ゲノム不安定性; レトロウイルス; 挿入変異; 疾患モデルマウス; がん関連遺伝子; ヒストン修飾

申請者は、レトロウイルスの感染によって白血病を発症するモデルマウスを用いて、ウイルス挿入の標的となる遺伝子群を網羅的に同定し、その機能や相互作用の解析を通して、発がんに関わる遺伝子の探索を行っている。従来の挿入変異では、ウイルス挿入で発現や機能が活性化されるがん遺伝子が主に同定され、不活性化されるがん抑制遺伝子は、ほとんど同定されなかった。そこで、ゲノム不安定性を示す変異マウスにウイルス挿入変異を適用し、両アリルへの変異導入効率を高めて、がん抑制遺伝子を効率的に単離する独自の実験系を確立した。これまでの解析から、高頻度に単離される標的として、ヒストンのメチル化酵素17種と脱メチル化酵素11種を同定した。メチル化、アセチル化、リン酸化などヒストンの翻訳後修飾は、転写制御、DNA複製、X染色体不活性化をはじめとする様々な生物学的現象に関与している。ヒトのがんでは、ヒストンのアセチル化酵素の変異や脱アセチル化酵素の発現異常が検出され、脱アセチル化酵素の阻害剤が既に抗がん剤として開発されている。一方、メチル化を制御する酵素群もまた、がんの新しい分子標的の有力な候補と考えられるため、同定した酵素について、遺伝子発現に与える影響の網羅的な解析を進行している。本年度は、食道がんで高発現が見られるJmjd2c脱メチル化酵素が、Mdm2がん遺伝子の発現上昇を誘導し、細胞内のp53がん抑制遺伝子産物の減少を引き起こすことを明らかにした。その際、Mdm2遺伝子発現制御領域にJmjd2cがリクルートされ、その領域に存在するヒストンH3の9番目のリジン(H3K9)の脱メチル化を介して、クロマチン構造を転写抑制状態から転写活性化状態に変換することを見いだした。このように、標的遺伝子の発現とともに、その発現制御領域でのヒストンの翻訳後修飾の変化を調べることで、がん細胞における遺伝情報発現異常の本質を理解していきたい。

Applicants は, レ ト ロ ウ イ ル ス の infection に よ っ て leukemia を 発 disease す る モ デ ル マ ウ ス を with い て, ウ イ ル ス scions into の mark と な る heritage 伝 subgroup with を snare に し, そ の function や interaction の parsing を tong し て, 発 が ん に masato わ る heritage 伝 son の exploration line を っ て い る. 従 to の scions into - different で は, ウ イ ル ス scions into で 発 now や function が activeness さ れ る が ん posthumous son 伝 が Lord に with fixed さ れ, not active さ れ る が ん inhibit heritage 伝 は, ほ と ん ど with fixed さ れ な か っ た. そ こ で, ゲ ノ ム labile を shown す - different マ ウ ス に ウ イ ル ス scions into - different を し, struck ア リ ル へ の - different import high working rate を め て, が ん inhibit heritage 伝 son を sharper rate に 単 from す る の alone be を 験 department establish し た. こ れ ま で の parsing か ら, high frequency に 単 from さ れ る mark と し て, ヒ ス ト ン の メ チ ル phenoloxidase 17 と メ off チ ル the enzyme 11 を be し た. メ チ ル, ア セ チ ル, リ ン acidification な ど ヒ ス ト ン の modification after turn 訳 は, planning to write suppression, DNA replication, the X chromosome is not active を は じ め と す る others 々 な biological phenomenon に masato and し て い る. ヒ ト の が ん で は, ヒ ス ト ン の ア セ チ ル phenoloxidase の - different や ア off セ チ ル phenoloxidase の 発 is abnormal が 検 out さ れ, ア セ チ ル phenoloxidase の resistance against tonic が に both anti が ん tonic と し て open 発 さ れ て い る. Side, メ チ ル change を suppression す る enzyme group も ま た, が ん の new し い の powerful molecular mark な alternate と exam え ら れ る た め, with fixed し た enzyme に つ い て, but 伝 発 に and え る influence の snare な resolution を し て い る. This year は, esophagus が ん で high 発 が now see ら れ る Jmjd2c メ off チ ル phenoloxidase が, Mdm2 が ん heritage 伝 son の 発 now rising を induced し, intracellular の p53 が ん inhibition of heritage 伝 zi chan content の reduce を lead き こ す こ と を Ming ら か に し た. そ の interstate, Mdm2 but 伝 発 now suppression area に Jmjd2c が リ ク ル ー ト さ れ, そ に の field exist す る ヒ ス ト ン H3 の 9 times eye の リ ジ ン (H3K9) の メ off チ ル change を interface し て, ク ロ マ チ を ン structure planning write inhibit state か ら planning write activation state に variations in す る こ と を see い だ し た. こ の よ う に, mark but 伝 の 発 now と と も に, そ の 発 now suppression area で の ヒ ス ト ン の modification after turn 訳 の variations change を adjustable べ る こ と で, が ん cells に お け る heritage 伝 を understanding of nature of abnormal intelligence 発 is の し て い き た い.

项目成果

Involvement of histone methyltransferases and demethylases in cancer identified by retroviral insertional mutagenesis

通过逆转录病毒插入诱变鉴定组蛋白甲基转移酶和去甲基酶与癌症的关系

• 发表时间: 2008
• 作者: Tong;K.I.;Padmanabhan;B.;Kobayashi;A.;Shang;C.;Hirotsu;H.;Yokoyama;S. and Yamamoto;M.;Suzuki T
• 通讯作者: Suzuki T

Jmjd2c histone demethylase enhances the expression of Mdm2 oncogene

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.08.155
• 发表时间: 2009-11-13
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Ishimura, Akihiko;Terashima, Minoru;Suzuki, Takeshi
• 通讯作者: Suzuki, Takeshi

meis1 regulates the development of endothelial cells in zebrafish

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.07.075
• 发表时间: 2008-10-03
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Minehata, Ken-ichi;Kawahara, Atsuo;Suzuki, Takeshi
• 通讯作者: Suzuki, Takeshi

Functional analysis of Jmjd5, a candidate cancer gene identified by retroviral insertional mutaeenesis.

Jmjd5 的功能分析，Jmjd5 是通过逆转录病毒插入突变鉴定的候选癌症基因。

• 发表时间: 2009
• 作者: Ishimura A;Suzuki T
• 通讯作者: Suzuki T

Involvement of histone methyltransferases and demethylases in mouse retrovirus-induced leukemia/lvmnhoma.

组蛋白甲基转移酶和去甲基酶参与小鼠逆转录病毒诱导的白血病/lvnhoma。

• 发表时间: 2009
• 作者: K.Ishibashi;H.Goto;S.Shoji;J.Mizuno;間山貴文;Suzuki T
• 通讯作者: Suzuki T