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EBウイルスLMP1癌蛋白によるp16^<INK4a>/RB経路阻害機構の解明

阐明EB病毒LMP1癌蛋白对p16^<INK4a>/RB途径的抑制机制

基本信息

批准号：
16021242
负责人：
原英二
金额：
$ 4.35万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021242/
关键词：
p16^<INK4a>RB EBウイルス LMP1 CRM1 細胞周期発がん癌抑制

项目摘要

p16^<INK4a>/RB経路は癌抑制機構として中心的な役割を担っており、逆にその経路の遮断は細胞癌化の必須条件となっている。EBウイルスのLMP1癌蛋白は、p16^<INK4a>/RB経路の活性化に必須な転写因子をCRM1依存的に核外に移行させ失活させることにより、p16^<INK4a>/RB経路を遮断する。LMP1は核外移行シグナルを有する他の蛋白には作用しないことから、LMP1により誘導される核外移行には何らかの標的特異性が存在すると考えられる。我々は、LMP1によるp16^<INK4a>/RB経路の阻害機構の詳細を明らかにし、その阻害機構を標的とした特異性が高く副作用の少ないEBV関連悪性腫瘍の治療法開発に役立たせることを目的として研究を行い、以下の研究結果を得た。(i)LMP1の機能ドメインであるCTAR1とCTAR2の2つのドメインを介してMEKキナーゼが恒常的に活性化されることがLMP1による標的蛋白(E2F4)の核外移行誘導に必要である。(ii)LMP1の発現によりE2F4のN-末端より68番目と70番目のアミノ酸の近傍にCRM1が結合するようになり、このことがLMP1によるE2F4の核外移行に必須である。(iii)MEKによりリン酸化されない変異型E2F4でもLMP1による核外移行が誘導されることから、CRM1蛋白そのものかもしくはE2F4とCRM1の結合を促進するコファクターがMEKによりリン酸化されることがLMP1によるE2F4の核外移行誘導に必要であることが示唆された。(iv)LMP1の細胞内ドメインと類似性があるCD40を恒常的に活性化してもLMP1によって起こる標的蛋白の核外移行は見られなかった。このことから、LMP1による標的蛋白の核外移行誘導機構を標的とした薬剤はCD40の機能を阻害することにはならないので、免疫系の低下などの副作用を引き起こさない有効な治療法につながると期待出来る。

p16^<INK4a>/RB Pathway Cancer Suppressor Mechanism and Center of Disease Control and Prevention The activation of the EB-1 oncoprotein p16^<INK4a>/RB pathway requires the transcription of CRM1-dependent exonuclear migration and inactivation of p16^<INK4a>/RB pathway. LMP1 has extra-nuclear migration and other protein functions. LMP1 induces extra-nuclear migration. The <INK4a>results of this study are as follows: 1. The detailed study of the protective mechanism of LMP1 and EBV-related tumors (i) The function of LMP1 is essential for the induction of extracellular migration of the target protein (E2F4) in MEK. (ii) The discovery of LMP1 is necessary for the N-terminal region of E2F4, which is located near CRM1, and for the exonuclear migration of E2F4. (iii)MEK protein is involved in the induction of extra-nuclear migration in LMP1 and E2F4, and CRM1 protein is involved in the induction of extra-nuclear migration in LMP1 and E2F4. (iv) The intracellular similarity of LMP1 and CD40 is constantly activated, and the extracellular migration of LMP1 target protein is observed. The target protein LMP1 induces the extra-nuclear migration of CD40, which is expected to inhibit the function of CD40, and the side effects of immune system depression.