増殖刺激によるサイクリンD1キナーゼ活性化機構の解明

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増殖刺激により、サイクリンD-CDK4/6複合体が形成されることが細胞増殖に必要である。しかし、サイクリンD-CDK4/6複合体形成の分子メカニズムは不明のままである。本研究では、我々が以前サイクリンD1キナーゼの活性化因子として単離していたp34^<SEI-1>に注目し、増殖シグナルによるサイクリンDキナーゼ活性化の分子メカニズムの解明を目的として研究を行い、以下の研究結果を得た。(i)サイクリンD1キナーゼ活性化機構を解析する過程でp34^<SEI-1>とヘルペスウイルスがコードするサイクリンD様蛋白(ウイルスサイクリン)が結合することを見出した。更にウイルスサイクリンにはF-box蛋白の一つであるFbxo7も結合することを見出した。、そこで、Fbxo7のサイクリンDキナーゼ活性に及ぼす影響を調べたところ、Fbxo7はサイクリンD-CDK6複合体に結合することを見出した。(ii)Fbxo7は細胞内においてサイクリンDとCDK6の結合を促進し、サイクリンD-CDK6複合体のキナーゼの活性を著しく上昇させることにより、細胞周期の進行を促進する活性を有することを見出した。(iii)マウス3T3 fibroblastsにFbxo7を過剰発現させると、癌化し、ヌードマウスに移植すると腫瘍を形成するようになる。この時にRNA interference(RNAi)によりCDK6の発現を特異的に抑制するとFbxo7を過剰発現させても細胞が癌化しなくなることからFbxo7による、サイクリンD-CDK6複合体のキナーゼ活性が過剰に亢進すると発癌の危険性が生じることが示唆された。このことはFbxo7が様々なヒトの癌組織において高発現していることと、一致する。以上のことから今回我々が見出したサイクリンDキナーゼの新しい活性化因子であるFbxo7は細胞周期の調節因子であり、その発現亢進が発癌の危険性を生じることが明らかになった。