血管新生誘導因子HIF2を介した乳がん癌遺伝子Int6の機序解明

血管生成诱导因子HIF2介导乳腺癌癌基因Int6的作用机制阐明

基本信息

  • 批准号:
    16022265
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.94万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2004 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

これまでに、私達はHIFの結合因子を酵母Two hybrid法を用いて解析し、HIF2の結合因子として、マウス乳癌ウイルス(MMTV)による標的癌抑制遺伝子であるInt6を同定した。MMTVのintegrationにより、C-端が欠損した、いわゆるdominant negative formであるInt6ΔCが発現し、マウスの乳癌を発症すると報告されている。詳細な解析の結果、(1)dominant negativeであるInt6ΔCはnormoxiaのみならずHypoxiaでもHIF2αのVEGFの活性を1.5倍から2倍近く上昇させた。また、luciferaseの活性測定からもこの活性上昇は、HIF2α特異的であり、HIF1およびHIF3とは無関係であること。そして、Int6wtの発現はHIF2α活性を下げたが、この理由としてInt6 wtの発現により細胞死が誘導されたためで、ここでみられるHIF familyのVEGF活性低下は、主としてこの細胞死によると考えられた。以上の結果から、Int6はHIF2αに直接結合する調節因子であり、負に調節する因子であることが判明した。(2)これはInt6のsiRNAを用いた実験結果よりも明らかとなり、マウス皮下へのベクター型RNAiの導入により著明な血管新生が起こることが確認された。(3)また、C末端の欠損変異体およびベクター型RNAiを用いた遺伝子導入マウスの作製では、初期に現れる表現型が脊椎の湾曲など軟骨・骨形成不全が認められ、Int6の成長発達への役割が示唆された。(4)人の乳がん組織を用いた内因性Int6のmRNA測定では、ほとんどの乳がんでInt6の低下が著明に認められ、悪性度とInt6発現の相関が予想され、さらに多くの症例で検討する必要がある。最近、マウスにしか発見されなかったMMTVが実は人への感染例が見つかり、乳がんの一部でMMTVが重要な役割を果たしている可能性が出てきた。これらの事実からも、今後Int6の解析は重要になるだけでなく、診断や治療法の開発に大きな貢献をもたらすものと確信する。
The target cancer suppressor gene, HIF-2 binding factor, was identified by yeast Two hybrid assay. MMTV integration, C-terminal loss, dominant negative form, Int6 ΔC discovery, breast cancer development, and report Detailed analysis of the results,(1)dominant negative Int6ΔC normoxia Hypoxia HIF2α VEGF activity The activity of HIF-1 and HIF-3 is not related to HIF-2α. The expression of HIF-2α decreased, and the expression of HIF-6 α decreased. The above results show that Int6 directly binds to HIF2α, and the negative regulatory factor binds to HIF 2 α. (2)The results of this study confirmed that the introduction of Int6 siRNAs into the subcutaneous tissue was responsible for angiogenesis. (3)The expression of C-terminal RNA deficiency, C-terminal RNA deficiency, C (4)The detection of intrinsic Int6 mRNA in human breast tissue is necessary to identify and evaluate the correlation between intrinsic Int6 mRNA expression and breast tissue activity. Recently, MMTV has been found to be an important part of MMTV infection. This is the first time that Int6 has been analyzed, and it is important to make a significant contribution to the development of diagnosis and treatment.

项目成果

期刊论文数量(38)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    芝崎 太
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  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    芝崎 太;内野博之
  • 通讯作者:
    内野博之
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  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Liu;H.B.;Hiai;H.et al.;芝崎 太
  • 通讯作者:
    芝崎 太
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    内野博之;芝崎 太;石井脩夫
  • 通讯作者:
    石井脩夫
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