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癌化における新規血管新生制御機構の解明

阐明癌症转化中新型血管生成控制机制

基本信息

批准号：
20013051
负责人：
芝崎太
金额：
$ 7.42万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

【研究の目的】:これまでに低酸素反応性因子HIFに関して新規因子の同定と解析を行ってきた(JBC 2004)。この中で、HIF2に特異的に結合し、HIF1とは異なった蛋白安定性の機序を示す因子Int6/eIF3eを同定した(Chen et al JBC2007)。Int6はマウス乳ガン発症ウイルスがゲノムにIntegrationされる際の6番目の一であることから命名されており、マウスの乳ガン発症に不可欠との報告がなされていた。これまでの解析では、Int6はpVHLとは異なった機序でHIF2を特異的に分解し、さらに1淵IF2によるInt6のプロモーター制御をも介したNegative Feedback機序に重要な役割を演じていることが判明した。さらにInt6に特異的なsiRNAをマゥスの皮下に発現させたところ、非常に強力に、正常動脈・静脈を誘導した。本申請では、これらの結果を基に、癌化、特に乳ガンの癌化機序に関してKOマウス、およびヒト乳ガンサンプルを用いて解析を進める。【研究成果】これまでの詳細な解析により、Int6はHIF2を介した正常な動脈・静脈など血管新生のマスタースイッチの一つであることが明らかになった。さらに、Int6およびHIF2はそれぞれ低酸素に反応するプロモーター配列HREを持ち、HIF2自身のポジティブ制御に加え、Int6によるネガティブフィードバック制御により厳密に制御されていることが明確になった(Circulation, in press)。今回の研究では、conditional KOマウス作製のためのベクター構築が完了し、現在マウスへの導入を行い、ES細胞を選別している最中である。今後、表現形が出た場合には詳細に解析を進める予定である。また、siRNA-Int6を用いた予備的な動物モデルでの検討として、皮膚損傷モデル、下肢閉塞モデル、脳梗塞モデル、心筋梗塞モデルなど、siRNAの導入により著明な改善効果が認められた。これらの結果よりInt6/HIF2を介する情報伝達系は、血管新生の機序解明には不可欠なPathwayであることが明確になった。

[Objective]: To analyze the relationship between HIF and the regulation of HIF (JBC 2004). The mechanism of protein stability is indicated by the factor Int6/eIF3e (Chen et al JBC2007). Int6 is the first time that you have to report on the development of the disease. The analysis of this problem, Int6, pVHL, and the mechanism of HIF2 are specific to this problem, and the analysis of Int6, pVHL, and the mechanism of HIF 2 is specific to this problem. Int6-specific siRNAs are detected subcutaneously, very potently, and induced in normal arteries and veins. The present application provides an analysis of the underlying, carcinogenic, and specifically carcinogenic mechanisms of the present invention. [Research results] Detailed analysis of this problem, Int6 HIF2, normal arterial and venous angiogenesis, and the development of new blood vessels. In addition, Int6 and HIF2 are also included in the list of HRE, HIF2's own control system, Int6's production and control system, and specific (Circulation, in press). The research of this paper is based on the following aspects: the construction of conditional KO, the introduction of ES cells, and the selection of ES cells. In the future, the performance of the situation is detailed analysis. SiRNA-Int6 is used to prepare animals for detection, skin damage, lower limb disease, heart disease, and siRNA introduction to improve results. The result is that the information in Int6/HIF2 is transmitted to the system and the mechanism of angiogenesis is explained clearly.