抗癌剤の消化管毒性回避を目指した小腸上皮細胞取り込み機構の分子論的解析

小肠上皮细胞摄取机制的分子分析旨在避免抗癌药物的胃肠道毒性

• 批准号: 16023227
• 负责人: 加藤 将夫
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023227/
• 关键词: 抗癌剤; トランスポーター; 消化管毒性; 薬物輸送; 体内動態; 化学療法; 消化管吸収; 生体膜透過

消化管上皮細胞への薬物取り込み過程は、癌化学療法における消化管毒性を決定する重要因子と考えられるものの、これまでその分子メカニズムに関する検討はごくわずかであった。本研究は、塩酸イリノテカンやメソトレキサートなど有機アニオン系抗癌剤に消化管毒性が問題となっている点に着目し、種々のアニオン性モデル薬物を用いた消化管取り込み機構の実体解明を目的とした。併せて消化管に発現する有機カチオントランスポーターについてもその機能特性や輸送制御機構について検討を行った。本研究により消化管上皮細胞刷子縁膜において有機アニオントランスポーターOATP-Bが機能的に発現しており、種々の有機アニオン性基質薬物を選択的に取り込むことが明らかとなった。このことは、OATP-Bが消化管上皮細胞における薬物取り込み機構の一つとして生理的役割を果たすことを示唆し、抗癌剤をはじめとする医薬品の消化管への暴露を規定する標的分子の一つである可能性を示した。消化管に発現することが報告されている有機カチオン/カルニチントランスポーターであるOCTN1に見いだされる数種類の遺伝子多型について、その輸送機能、細胞内局在さらには発現量に及ぼす影響をHEK293細胞における一過性発現系を用い解析した。その結果、日本人において見いだされた遺伝子変異の一つが、OCTN1の細胞内局在や発現量にはほとんど影響を与えないものの、その有機カチオン輸送能を大きく低下させることが示された。OCTN1遺伝子はリュウマチやクローン病との関連性が示唆されており、今回見いだされた種々の遺伝子変異と病態との関連性について検討の必要性を示した。さらに、scaffoldタンパク質であるPDZタンパク質の一部がOCTN1の輸送機能に直接影響を与える輸送制御因子であることを、OCTN1とPDZタンパク質との同時発現系を用い示した。

Digestive tract epithelial cells are important factors in determining the toxicity of digestive tract in cancer chemotherapy. This study aims to clarify the role of anti-cancer agents in digestive tract toxicity, and the role of anti-cancer agents in digestive tract toxicity. And the digestive tract development, organic, organic, organic. In this study, we investigated the development and selection of OATP-B functional components in the brush membrane of digestive epithelial cells. OATP-B is a biological agent for the epithelial cells of the digestive tract, indicating the possibility of a target molecule for the regulation of exposure to the digestive tract of a medical product. Digestive tract development is reported to be a transient development system in HEK293 cells characterized by several types of genetic polymorphisms, transport functions, and intracellular effects. As a result, the Japanese have a large number of differences in the transmission of genes, and OCTN1 has a large number of effects on the intracellular transmission of genes. OCTN1 gene mutation and disease correlation show the necessity of reverse analysis. A part of PDZ's quality directly affects the transport control factor of OCTN1 and PDZ's quality.

项目成果

Functional characterization of human organic cation transporter OCTN1 single nucleotide polymorphisms in the Japanese population

• DOI: 10.1002/jps.20190
• 发表时间: 2004-12-01
• 期刊: JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
• 影响因子: 3.8
• 作者: Kawasaki, Y;Kato, Y;Tsuji, A
• 通讯作者: Tsuji, A

PDZK1 directly regulates the function of organic cation/camitine transporter OCTN2.

PDZK1 直接调节有机阳离子/肉碱转运蛋白 OCTN2 的功能。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Mol.Pharmacol 67(3)
• 作者: Kato;Yら
• 通讯作者: Yら