抗癌剤の消化管毒性回避を目指した小腸上皮細胞取り込み機構の分子論的解析

小肠上皮细胞摄取机制的分子分析旨在避免抗癌药物的胃肠道毒性

基本信息

批准号：
16023227
负责人：
加藤将夫
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

消化管上皮細胞への薬物取り込み過程は、癌化学療法における消化管毒性を決定する重要因子と考えられるものの、これまでその分子メカニズムに関する検討はごくわずかであった。本研究は、塩酸イリノテカンやメソトレキサートなど有機アニオン系抗癌剤に消化管毒性が問題となっている点に着目し、種々のアニオン性モデル薬物を用いた消化管取り込み機構の実体解明を目的とした。併せて消化管に発現する有機カチオントランスポーターについてもその機能特性や輸送制御機構について検討を行った。本研究により消化管上皮細胞刷子縁膜において有機アニオントランスポーターOATP-Bが機能的に発現しており、種々の有機アニオン性基質薬物を選択的に取り込むことが明らかとなった。このことは、OATP-Bが消化管上皮細胞における薬物取り込み機構の一つとして生理的役割を果たすことを示唆し、抗癌剤をはじめとする医薬品の消化管への暴露を規定する標的分子の一つである可能性を示した。消化管に発現することが報告されている有機カチオン/カルニチントランスポーターであるOCTN1に見いだされる数種類の遺伝子多型について、その輸送機能、細胞内局在さらには発現量に及ぼす影響をHEK293細胞における一過性発現系を用い解析した。その結果、日本人において見いだされた遺伝子変異の一つが、OCTN1の細胞内局在や発現量にはほとんど影響を与えないものの、その有機カチオン輸送能を大きく低下させることが示された。OCTN1遺伝子はリュウマチやクローン病との関連性が示唆されており、今回見いだされた種々の遺伝子変異と病態との関連性について検討の必要性を示した。さらに、scaffoldタンパク質であるPDZタンパク質の一部がOCTN1の輸送機能に直接影響を与える輸送制御因子であることを、OCTN1とPDZタンパク質との同時発現系を用い示した。

尽管药物摄取过程对胃肠道上皮细胞被认为是决定癌症化疗中胃肠道毒性的重要因素，但几乎没有考虑其分子机制。这项研究的重点是有机阴离子抗癌药物（例如盐酸盐盐和甲氨蝶呤）中胃肠道毒性问题，旨在阐明使用各种阴离子模型药物的胃肠道摄取机制。此外，我们还研究了在胃肠道中表达的有机阳离子转运蛋白的功能性能和运输控制机制。这项研究表明，有机阴离子转运蛋白OATP-B在胃肠道上皮细胞的刷子边界膜中表达，并有选择地融合了各种有机阴离子底物药物。这表明OATP-B是胃肠道上皮细胞中药物摄取的机制的生理作用，表明它可能是调节抗癌药物和其他药物暴露于胃肠道的目标分子之一。在OCTN1中发现的几种类型的遗传多态性，据报道在胃肠道中表达的有机阳离子/肉碱转运蛋白在HEK293细胞中使用瞬态表达系统分析。结果表明，日本人中发现的一个基因突变对octn1的亚细胞定位和表达水平几乎没有影响，但它大大降低了其运输有机阳离子的能力。已经提出octn1基因与类风湿关节炎和克罗恩病有关系，表明有必要研究本文中发现的各种遗传突变与病理学之间的关联。此外，使用Octn1和PDZ蛋白之间的共表达系统，我们已经表明，脚手架蛋白PDZ蛋白的一部分是一种直接影响Octn1的运输功能的传输调节剂。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

PDZK1 directly regulates the function of organic cation/camitine transporter OCTN2.

PDZK1 直接调节有机阳离子/肉碱转运蛋白 OCTN2 的功能。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Mol.Pharmacol 67(3)
影响因子：
0
作者：
Kato;Yら
通讯作者：
Yら

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通讯作者：
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通讯作者：
加藤将夫

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通讯作者：
Satoshi Asano et al.