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薬物取り込み・排出トランスポーターの細胞膜ソーティングの分子機構と薬理学的意義

药物摄取和外排转运蛋白细胞膜分选的分子机制及药理学意义

基本信息

批准号：
16044217
负责人：
加藤将夫
金额：
$ 3.65万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、昨年度の本特定領域研究において、腎臓や小腸の上皮細胞刷子縁膜や肝臓の血液側膜に発現する薬物トランスポーター群とPDZタンパク質群との特異的な相互作用を見出すとともに、PDZタンパク質の一つであるPDZK1が有機カチオントランスポーターOCTN2やペプチドトランスポーターPEPT2の機能制御因子であることを見出した。本年度は、PDZタンパク質群の薬理学的意義をさらに追究するため、ともにPDZタンパク質と結合するペプチドトランスポーターPEPT1とその輸送駆動力であるH^+勾配を形成するNa^+/H^+ exchanger (NHE)3との機能的カップリング、およびPDZK1のホモログであるPDZK2によるトランスポーター機能制御について検討した。NHE3がPEPT1と同時に存在すると、PEPT1による基質輸送能が上昇し、輸送にNa依存性が見られるとともに、より高いpH条件下でも効率的な輸送の見られることを示した。このことは、PDZタンパク質との結合により両者が近接して存在することで、PEPT1によるペプチドや基質薬物輸送がより効率的に行なわれることを示唆する。一方、PDZK2はPDZK1と同様、OCTN2の輸送機能を促進したものの、PDZK1が細胞表面でのOCTN2の発現量に影響を与えないのに対し、PDZK2はOCTN2の発現量を上昇させることが示された。このことはPDZK2がOCTN2の輸送機能よりもむしろソーティングの制御に関与することを示唆する。さらに薬理学的意義を強く示唆するため、臨床応用の進められているモデル薬物として尿酸生合成阻害薬Y-700を用い、その肝細胞における輸送メカニズムを明らかにした。以上、本研究ではPDZタンパク質群のいくつかの薬理学的意義を示唆し、薬物動態において重要なタンパク質群である可能性を明らかとすることができた。

In our field-specific research last year, we have demonstrated the specific interaction between PDZK1 and PDZK 2 in the development of cell brush membrane and liver blood membrane in kidney and small intestine epithelial cells. This year, the biological significance of PDZK1 and PDZK2 was investigated. The transport dynamics of PDZK1 and PDZK2 were investigated. The formation of Na^+/H^+ exchanger (NHE)3 and PDZK1 were investigated. NHE3, PEPT1 and PEPT2 are present simultaneously, and the transport efficiency increases under high pH conditions This is the first time that the PDZ has been used for the transport of organic substances. On the one hand, PDZK2 is the same as PDZK1, OCTN2 transport function is promoted, PDZK1 affects OCTN2 production on the cell surface, PDZK2 increases OCTN2 production. The PDZK2 and the OCTN2 transport function are not easy to control. The biological significance of this disease is strongly demonstrated in the development of clinical application, the use of uric acid synthesis inhibitor Y-700, and the transport of liver cells. In this study, the biological significance of PDZ is demonstrated, and the possibility of PDZ's important mass groups is clarified.

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Regulation of drug transporters by PDZ adaptor proteins and nuclear receptors.

DOI：
10.1016/j.ejps.2005.11.006
发表时间：
2006-04
期刊：
European journal of pharmaceutical sciences : official journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences
影响因子：
0
作者：
Y. Kato;Chizuru Watanabe;A. Tsuji
通讯作者：
Y. Kato;Chizuru Watanabe;A. Tsuji

Na(+)/H(+) exchanger 3 affects transport property of h(+)/oligopeptide transporter 1.

Na( )/H( ) 交换器 3 影响 h( )/寡肽转运蛋白 1 的转运特性。