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肝細胞膜に発現するトランスポーターの分子機能におけるシンクロナイゼーション

肝细胞膜表达转运蛋白分子功能的同步化

基本信息

批准号：
11167214
负责人：
加藤将夫
金额：
$ 2.37万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

肝トランスポーターは種々の遺伝子ファミリーからなり、生体の異物に対する防御機構の一つとして、それぞれが幅広い構造をもった種々の薬物を輸送する。近年の分子生物学的研究の進歩から、これら肝トランスポーターの分子的実体が明かにされつつあるものの、それらの生体内における役割については未だ不明な部分が多い。本研究ではTelmisaltan抱合代謝物ならびにmethotrexate誘導体であるMX-68の肝臓における輸送機構として肝トランスポーターの一つcMOAT/MRP2が主要な役割を果たすことを明らかとした。さらに、cMOAT/MRP2による基質認識性がどのような要因によって支配されているかを解明する目的で、種々のmethotrexate誘導体を合成し輸送解析を行ったところ、最も重要な支配因子として基質の非極性部分の表面積が同定された他、極性部分の表面積が逆に負の支配因子として働くことも示唆された。この知見は、肝トランスポーターが脂溶性の大きく嵩高い構造をもった化合物に対して比較的親和性が高いという、これまでの経験的知見をより定量的に裏付けるものである。また取り込み側と排泄側のそれぞれの肝トランスポーターによる分子シンクロナイゼーションを明らかとする目的で、methotrexateに対するprobenecidによる阻害を例に、両輸送過程の阻害の解析を行ったところ、probenecidは排泄側トランスポーターに対して約4倍親和性が高いものの、個体レベルでは両側膜の輸送をほぼ同程度阻害することが示唆された。肝細胞の両側膜におけるトランスポーターの輸送効率をそれぞれ分離して定量的に評価することが、胆汁排泄過程における薬物の輸送効率を明らかとする上で重要であることが実証されたと考える。

A defense mechanism for biological and chemical substances In recent years, the progress of molecular biology research has been made, and the actual body of the molecule has been clarified. In this study, we investigated the role of MX-68 in the transport mechanism of Telmisaltan complex metabolites and methorexate inducers. For example, MOAT/MRP2 is the most important factor in the synthesis and transport of the matrix's non-polar surface area and the polar surface area. The results show that the affinity of these compounds is higher than that of their corresponding compounds, and the affinity of these compounds is higher than that of their corresponding compounds. For example, the analysis of the transport process resistance is about 4 times the affinity of the molecule on the excretory side, and the individual on the excretory side. The rate of transport of the liver cells to the liver membrane was evaluated quantitatively.

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Y.Han: "Physicochemical parameters responsible for the affinity of methotrexate analogs to rat canalicular multispecific organic anion transporter (cMOAT/MRP2)"Pharm.Res.. (in press).

Y.Han：“负责甲氨蝶呤类似物与大鼠小管多特异性有机阴离子转运蛋白 (cMOAT/MRP2) 亲和力的物理化学参数”Pharm.Res..（正在出版）。

DOI：
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0
作者：
通讯作者：

S. Akhteruzzaman: "Carrier-mediated hepatic uptake of peptidic endothelin antagonists in rats"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 290・3. 1107-1115 (1999)

S. Akhteruzzaman：“大鼠中肽内皮素拮抗剂的载体介导的肝脏摄取”J. Pharmacol. 290・3（1999）。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

杉山雄一: "肝臓での代謝および輸送における薬物間相互作用の定量的予測"薬物動態. 15(3). 235-243 (2000)

Yuichi Sugiyama：“肝脏代谢和转运中药物相互作用的定量预测”药代动力学 15(3) (2000)。

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作者：
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通讯作者：
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