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細胞周期におけるBRCA1-BARD1ユビキチンリガーゼ活性の調節機構

BRCA1-BARD1泛素连接酶活性在细胞周期中的调控机制

基本信息

批准号：
16026243
负责人：
太田智彦
金额：
$ 2.37万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

平成16年度の研究にて研究者はBRCA1-BARD1のユビキチンリガーゼ活性がCDK2-CyclinA/Eによって抑制されることを発見し、CDK2-BRCA1-NPM経路が乳癌抑制機能上、重要な役割を果たしている可能性を示した。17年度はDNA傷害後、後期にBRCA1の蛋白質発現量が抑制されるが、これにHERC2という蛋白質が関与している可能性が示された。CDK2を過剰発現させた細胞をプロテアソームインヒビターであるMG132にて処理し、BRCA1に結合する蛋白質をLC/MS/MS質量分析計を用いてスクリーニングしてHERC2を同定した。HERC2はC末端にHECTドメインを有することからユビキチンリガーゼ活性を持つと予測されているが、蛋白質の機能解析はこれまでに報告されていない。HERC2のcDNAをクローニングし、そのHECTドメインを有するC末端を過剃発現させたところ、内因性および過剰発現させたBRCA1の細胞内半減期が短縮し、BRCA1のユビキチンリガーゼ活性が阻害された。逆にsiRNAによるHERC2のノックダウンによってBRCA1蛋白質は安定化した。また、HERC2 C末端の過剰発現によって内因性BRCA1は核外に移行した。おもしろいことにUV照射により、内因性のHERC2が著明に誘導され、この時期に一致してBRCA1の発現が抑制された。さらにこのBRCA1の発現抑制はsiRNAによるHERC2のノックダウンによって阻害された。これらの結果は現在投稿中である。

In the study conducted in 2016, the researchers found that BRCA1-BARD1 activity was inhibited by CDK2-CyclinA/E, and the CDK2-BRCA1-NPM pathway had an important effect on breast cancer suppression. In 2017, the protein expression of BRCA1 was inhibited after DNA damage, and the protein expression of HERC2 was inhibited. CDK2 is detected in cells, and the protein binding to BRCA1 is determined by LC/MS/MS mass spectrometry. HERC2 has a C-terminal HECT profile, and its activity is predicted. Functional analysis of protein is reported. HERC2 cDNA fragments, all HECT fragments, C-terminal fragments, endogenous fragments, BRCA1 intracellular half-life shortening, BRCA1 cDNA fragments, BRCA1 cDNA fragments, BRCA2 cDNA fragments, BRCA1 cDNA fragments, BRCA2 cDNA fragments, BRCA2 cDNA fragments, BRCA1 cDNA fragments, BRCA2 cDNA fragments, BRCA1 cDNA fragments, BRCA2 cDNA fragments, BRCA1 cDNA fragments, BRCA2 cDNA fragments, BRCA1 cDNA fragments, BRCA1 cDNA fragments, BRCA2 cDNA fragments, BRCA1 cDNA fragments, Reverse siRNA targeting HERC2 protein stabilizes BRCA1 protein BRCA1 is an intrinsic nuclear translocation due to the presence of HERC2 C-terminal transition. In addition to UV irradiation, HERC2 was induced by light, and BRCA1 was inhibited by light. The BRCA1 gene was detected by siRNA, and HERC2 gene was detected by siRNA. The results of this review are now published in the journal.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Targeted ubiquitination of CDT1 by the DDB1-CUL4A-ROC1 ligase in response to DNA damage

DOI：
10.1038/ncb1172
发表时间：
2004-10-01
期刊：
NATURE CELL BIOLOGY
影响因子：
21.3
作者：
Hu, J;McCall, CM;Xiong, Y
通讯作者：
Xiong, Y

A FancD2-monoubiquitin fusion reveals hidden functions of Fanconi anemia core complex in DNA repair

DOI：
10.1016/j.molcel.2005.08.018
发表时间：
2005-09-16
期刊：
MOLECULAR CELL
影响因子：
16
作者：
Matsushita, N;Kitao, H;Takata, M
通讯作者：
Takata, M

BRCA1ユビキチンリガーゼと乳癌

BRCA1 泛素连接酶与乳腺癌

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
医学のあゆみ 211(1)
影响因子：
0
作者：
Matsushita N;Kitao H;Ishiai M;Nagashima N;Hirano S;Okawa K;Ohta T;Yu DS;McHugh PJ;Hickson ID;Venkitaraman AR;Kurumizaka H;Takata M.;Matsushita N;Makiko Tsuzuki;Jian Hu;Ko Sato;太田智彦;太田智彦
通讯作者：
太田智彦

Down-regulation of BRCA1-BARD1 ubiquitin ligase by CDK2.

CDK2 下调 BRCA1-BARD1 泛素连接酶。