BRCA1ユビキチンリガーゼによる乳癌抑制機構の解析

BRCA1泛素连接酶抑制乳腺癌的机制分析

• 批准号: 19044042
• 负责人: 太田 智彦
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: St.Marianna University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19044042/
• 关键词: ユビキチン; 乳癌; BRCA1; BARD1; DNA修復

BRCA1のユビキチンリガーゼ(E3)活性による乳癌抑制機序を解明するために本研究では基質であるヌクレオフォスミン(NPM1)とRPB8、またBRCA1の活性を制御する可能性を持つBAP1について解析した。それぞれ以下の結果を得た。NPM1(投稿中) : (1)Thr199リン酸化型NPM1(pT199NPM1)が電離放射線によるDNA二本鎖切断部位(DSB)に集積する。(2)この集積はRNF8,Ubc13,Lys63結合型ユビキチン鎖のDSBへの集積に依存している。(3)DSBにおけるpT199NPM1のturn overにBRCA1/RAP80が必要。(4)T199NPM1リン酸化を抑制するとDSBにおけるRAD51のturn overが阻害され、DNA損傷が助長され、細胞の電離放射線に対する感受性が亢進する。RPB8 : (1)BRCA1がRPB8をユビキチン化する際、まず異的なE2とともにモノユビキチン化する。(2)このE2をsiRNAにて抑制するとUV後のRPB8のポリユビキチン化が抑制される。(3)内因性RPB8の発現を抑制し、ユビキチン化されないLys/Arg変異体をadd-backするシステムを確立。BAP1(Cancer Res. 69 : 111-9, 2009) : (1)BAP1はBARD1のRINGフィンガードメインにBRCA1と競合的に結合する。(2)これによりBRCA1/BARD1のE3活性を阻害する。(3)E3活性阻害に加え、BRCA1/BARD1によって生じたポリユビキチン鎖を脱ユビキチン化する活性も併せ持つ。(4)BAP1抑制により細胞のS樹が延長し、電離放射線に対する感受性が亢進する。

The mechanism of breast cancer suppression by BRCA1 activity (E3) was elucidated in this study. The possibility of BRCA1 activity inhibition by NPM1 and RPB8 was also elucidated in BAP1. The following results were obtained. NPM1 (submission pending) : (1)Thr199 Acidified NPM1 (pT199 NPM1) accumulates in DNA double lock cleavage sites (DSBs) caused by ionizing radiation. (2)The aggregation of RNF8, Ubc13, Lys63 is dependent on the aggregation of DNF8, Ubc13, Lys63. (3)DSB is required to turn over pT199NPM1. (4) Inhibition of T199 NPM1 acidification, inhibition of DSB, turn-over of RAD51, enhancement of DNA damage, and increased sensitivity of cells to ionizing radiation. RPB8 : (1)BRCA1 and RPB8 are different when E2 and RPB8 are different. (2)The E2 siRNA inhibits the RPB8 protein after UV irradiation. (3)The occurrence of endogenous RPB8 is inhibited, and the Lys/Arg variant is added to the system. BAP1(Cancer Res. 69 : 111-9, 2009) : (1)BAP1 responds to BARD1's RING and BRCA1's competing combinations. (2)This results in inhibition of BRCA1/BARD1 E3 activity. (3)E3 Active resistance, BRCA1/BARD1, active resistance, active resistance (4) BAP1 inhibition causes cell S tree elongation and increased sensitivity to ionizing radiation.

项目成果

治療効果予測マーカー-最近のトピック,basal-like乳癌に焦点を当てて-

治疗效果预测标记 - 近期主题，重点关注基底样乳腺癌 -

• 发表时间: 2007
• 期刊: 日本臨床 65(Sup.)
• 作者: 小池彩華;et. al.
• 通讯作者: et. al.

BRCA1の機能から考えたBasal-like乳癌の薬剤感受性

基于BRCA1功能的基底样乳腺癌药物敏感性

• 发表时间: 2008
• 作者: Wenwen Wu;et al;太田智彦;太田智彦;太田智彦
• 通讯作者: 太田智彦

Candidate substrates of BRCA1 in its multiple cellular functions

BRCA1 多种细胞功能的候选底物

• 发表时间: 2008
• 作者: Wenwen Wu;et al;太田智彦;太田智彦;太田智彦;Tomohiko Ohta;Tomohiko Ohta
• 通讯作者: Tomohiko Ohta

Contemplating chemosensitivity of basal-like breast cancer based on BRCAI dysfunction

基于 BRCAI 功能障碍思考基底样乳腺癌的化疗敏感性

• 发表时间: 2008
• 期刊: Breast Cancer (In press)(Open amass)
• 作者: 細川暢子;和田郁夫;長澤孝治;森山達哉;大川克也;永田和宏;Takashi Takeshita;Hiroyuki Nishikawa;Ko Sato;Wenwen Wu;Tomohiko Ohta
• 通讯作者: Tomohiko Ohta

The UPS: a promising target for breast cancer treatment.

• DOI: 10.1186/1471-2091-9-s1-s2
• 发表时间: 2008-10-21
• 期刊: BMC biochemistry
• 作者: Sato K;Rajendra E;Ohta T
• 通讯作者: Ohta T