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BRCA1-BARD1ヘテロダイマーユビキチンリガーゼによる細胞周期制御

BRCA1-BARD1 异二聚体泛素连接酶控制细胞周期

基本信息

批准号：
13043049
负责人：
太田智彦
金额：
$ 1.54万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13043049/
关键词：
BRCA1 BARD1 家族性乳癌ユビキチンリガーゼ変異 RINGフィンガー

项目摘要

われわれは293T細胞を用いた一過性発現の系で家族性乳癌の原因遺伝子BRCA1およびBARD1はともに単独では低いユビキチンリガーゼ活性しか持たないが、ヘテロダイマーになると、極めて高い活性を示すこと、さらに従来報告されている家族性乳癌におけるBRCA1のミスセンス変異がユビキチンリガーゼ活性を死活させる結果を得ていた。これに加え、大腸菌より精製したRING finger domain、BRCA1のN末端1-304アミノ酸およびBARD1のN末端25-189アミノ酸が活性に十分であることが判明した。このリコンビナントの系でも家族性乳癌にみられるBRCA1のミスセンス変異C61Gはこの活性を完全に死活させた。また、293T細胞に遺伝子移入により一過性発現させたBRCA1タンパク質はBARD1によって安定化され、逆にBARD1タンパク質はBRCA1によって安定化された。これまでにBRCA1がユビキチンリガーゼであることは報告されておらず、今回、この活性が乳癌の癌抑制に重要な役割を果たしていることが判明した。標的基質に関してはBRCA1(C61G)と共沈するタンパク質よりプロテインマイクロシークエンスでの同定を試みたが同定し得なかった。最近の解析の結果、BRCA1-BARD1によるポリユビキチン化にはユビキチンのLys-48以外を介したポリユビキチン鎖が存在することが判明しており、標的タンパク質の分解と、分解に関わっていないユビキチン化修飾の両方の機序による転写調節およびDNA修復機構が考えられる。この点も含め、今後プロテオーム解析にて基質の同定を試みる予定である。

BRCA1 and BARD1 are the causative factors for the transient development of familial breast cancer in the context of 293T cell use. The activity of BRCA1 N-terminal 1-304 amino acid and BARD1 N-terminal 25-189 amino acid was determined. This is a family of breast cancer patients with BRCA1 and C61G. 293T cell gene migration, transient occurrence of BRCA1 and BARD1, reverse BARD1 and BRCA1 stabilization BRCA1 is an important part of breast cancer suppression. The target substrate is BRCA1 (C61G), and the co-deposition process is carried out in the same manner. The results of recent analysis, BRCA1-BARD1, and the existence of multiple access control locks other than Lys-48, have shown that there are multiple access control locks in BRCA1-BARD1, and that there are multiple access control locks in BRCA1-BARD1. This is the first time I've ever seen a person who's been in a relationship with someone else.