抗体遺伝子のクラススイッチおよび体細胞突然変異の機構の解明

阐明抗体基因类别转换和体细胞突变的机制

• 批准号: 16043228
• 负责人: 新蔵 礼子
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16043228/
• 关键词: 抗体; AID; クラススイッチ; 体細胞突然変異; B細胞免疫応答

抗体遺伝子のクラススイッチ(CSR)と体細胞突然変異(SHM)に必須の因子としてactivation-induced cytidine deaminase(AID)が単離されたが、いまだ分子レベルでの機序は明らかではない。SHMは抗体遺伝子の可変領域を標的としたDNA塩基置換であり、CSRは抗体遺伝子の定常領域のDNA配列を標的として、DNA2本鎖切断とその断端の結合による反応である。我々は、C末AID変異体により特異的にCSRだけが障害されることをすでに報告した。今回、研究代表者は、N末AID変異体がSHMだけを特異的に障害することを見つけた。これらの変異はAIDの活性中心ど考えられているcytidine deaminase motifには存在しないことから、N末あるいはC末にそれぞれ特異的に結合するcofactorが存在し、変異により各cofactorがAIDに結合できず、CSRあるいはSHMが障害されると予想される。つまり、可変領域を標的とするSHMにはN末に結合するcofactor、定常領域を標的とするCSRにはC末に結合するcofactorがそれぞれ必要で、cofactorを介してCSRとSHMという二つの反応が、標的遺伝子特異的に制御されているのではないかと推察された。現在、C末AID変異体およびN末AID変異体のノックインマウスを作製中で、in vivoにおけるこれらのAID変異体の機能を解析するという課題が残った。

The necessary factors for antibody gene expression (CSR) and somatic cell mutation (SHM) are activation-induced cytidine deaminase(AID). SHM targets DNA base substitutions in variable domains of antibody genes, CSR targets DNA alignment in constant domains of antibody genes, DNA2 lock cleavage, and DNA termination binding. I'm sorry, but I'm sorry. Today, the research representatives are not interested in the study. The activity center of AID is different from that of CSR. The cytidine deaminase motif exists in different cofactors. The cofactors exist in different cofactors. SHM is not only a cofactor, but also a constant domain target. CSR is not only a cofactor, but also a constant domain target. CSR is not only a cofactor, but also a variable domain target. CSR is not only a cofactor, but also a constant domain target. CSR is not only a cofactor, but also a variable domain target. Now, C end AID variant and N end AID variant are working in vivo, and the function of AID variant is analyzed.

项目成果

N-terminal region of activation-induced cytidine deaminase distinguishes downstream events for somatic hypermutation from gene conversion.

激活诱导的胞苷脱氨酶的 N 末端区域区分体细胞超突变和基因转换的下游事件。

• 发表时间: 2006
• 作者: Shinkura R.;et al.;Shinkura R.;Shinkura R.
• 通讯作者: Shinkura R.

Separate domains of AID are required for somatic hypermutation and class-switch recombination

• DOI: 10.1038/ni1086
• 发表时间: 2004-07-01
• 期刊: NATURE IMMUNOLOGY
• 影响因子: 30.5
• 作者: Shinkura, R;Ito, S;Honjo, T
• 通讯作者: Honjo, T

Knock-in mice carrying a somatic hypermutation-defective Aicda mutation have impaired gut homeostasis and compromised mucosal defense

携带体细胞高突变缺陷型 Aicda 突变的敲入小鼠肠道稳态受损，粘膜防御受损

• 发表时间: 2010
• 作者: Nakao;H.;Harada;T.;Nakao;K.;Kiyonari;H.;Inoue;K.;Furuta;Y.;Aiba;A.;本庶佑
• 通讯作者: 本庶佑

AID domains defined from functional analyses using AID mutants.

使用 AID 突变体的功能分析定义的 AID 结构域。

• 发表时间: 2007
• 作者: Shinkura R.;et al.;Shinkura R.
• 通讯作者: Shinkura R.

Uracil DNA glycosylase activity is dispensable for immunoglobulin class switch

尿嘧啶 DNA 糖基化酶活性对于免疫球蛋白类别转换是可有可无的

• 发表时间: 2004
• 期刊: Science 305
• 作者: Begum;N.A.;Kinoshita;K.;Kakazu;N.;Muramatsu;M.;Nagaoka;H.;Shinkura;R.;Biniszkiewicz;D.;Boyer;L.A.;Jaenisch;R.;Honjo;T.
• 通讯作者: T.