体脂肪量の蓄積低下トランスジェニックマウスを用いた新しい肥満治療戦略

使用减少体内脂肪积累的转基因小鼠的新肥胖治疗策略

基本信息

批准号：
16046216
负责人：
土田邦博
金额：
$ 2.94万
依托单位：
Fujita Health University (2005)The University of Tokushima (2004)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

脂肪細胞と骨格筋細胞は生体内で相互に連携しながら、生理的作用を行なっている。マイオスタチンは生体内で、骨格筋と共に脂肪細胞の増殖・分化を制御しており、マイオスタチンを阻害することで、体脂肪を減らし、骨格筋量を増やせる可能性が高い。フォリスタチン(FS)とフォリスタチン様分子FLRGは、マイオスタチンの強力な阻害タンパク質として働く。フォリスタチンは、内分泌ホルモン・細胞増殖因子であるアクチビンの強力な阻害分子として従来解析されてきたホルモンである。FSに由来する分子で、アクチビンに作用を示さないマイオスタチン阻害分子を開発した.その分子群を過剰発現させたトランスジェニックマウスを作製し解析を行なった。野生型に比較して骨格筋量の増大が見られた。脂肪組織の解析では、皮下脂肪、内臓脂肪(精巣周囲、腎周囲など)の脂肪量が著しく低下し、脂肪細胞の大きさ自体も小さくなっていた。Tg マウスで変動する分子の解析のために、DNAアレイ解析を行なった。興味深いことに、Tgマウスにおいて、脂肪酸代謝・合成に重要な酵素群(acetylCoA carboxylase (ACC), stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1), long chain fatty acid elongase)の著明な減少が確認された。ACCとSCD1は共に、肥満やII型糖尿病の分子標的になる酵素である。つまり、我々の解析結果は、マイオスタチンを分子標的とすることで、肥満・II型糖尿病の治療の標的であるACCやSCD1をも低下させ得ることを示している。また、動物モデルで肝切除後や門脈結紮術後の肝再生機序を分子レべルで解析した。その結果、アクチビンとその受容体の時間的な変動が肝再生に重要であることを示し、数編の論文発表を行なった。

脂肪细胞和骨骼肌细胞在体内共同发挥生理作用。肌生抑素控制着体内骨骼肌的脂肪细胞的增殖和分化，并且通过抑制肌抑制素，它可能会减少体内脂肪并增加骨骼肌质量。佛脂蛋白（FS）和佛氏素样分子FLRG充当肌抑制素的有效抑制剂蛋白。 Follistatin是一种激素，以前已被分析为活化素的强大抑制剂，即内分泌激素和细胞生长因子。已经开发了一种不影响激活素的FS的肌生抑素抑制剂分子。制备并分析过表达这组分子的转基因小鼠。与野生型相比，观察到骨骼肌质量的增加。在脂肪组织分析中，皮下脂肪和内脏脂肪的脂肪量显着降低，并且脂肪细胞本身的大小也降低了。进行DNA阵列分析以分析在TG小鼠中波动的分子。有趣的是，确认了对TG小鼠中脂肪酸代谢和合成的重要性，酶基（乙酰乳酸羧化酶（ACC），乙酰酸-COA去饱和酶1（SCD1）和长链脂肪酸延长酶的显着降低。 ACC和SCD1都是可以是肥胖和II型糖尿病的分子靶标。换句话说，我们的分析结果表明，肌抑制素是一个分子靶标，也可以减少ACC和SCD1，这是治疗肥胖症和II型糖尿病的靶标。此外，在动物模型中，使用分子水平分析了肝切除术和门静脉连接后肝脏再生的机制。结果，我们表明激活素及其受体的时间变化对于肝脏再生很重要，并且发表了几篇论文。

项目成果

期刊论文数量（20）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Possible endocrine control by follistatin 315 during liver regeneration based on changes of activin receptor after partial hepatectomy in rat.

根据大鼠部分肝切除术后激活素受体的变化，卵泡抑素 315 在肝再生过程中可能对内分泌进行控制。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Hepato-Gastroenterology (印刷中)
影响因子：
0
作者：
Takahashi T;et al.;K.Tsuchida et al.
通讯作者：
K.Tsuchida et al.

筋カをupさせ、体脂肪を減らすバイオ分子シーズ

生物分子种子可增加肌肉力量并减少体内脂肪

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Bioテクノロジージャーナル 5
影响因子：
0
作者：
北川泰雄;小堀雅登;鳥山和宏;鳥居修平;Y.Bao et al.;Senokuchi T et al.;土田邦博
通讯作者：
土田邦博

臨床分子内分泌学3 BMP受容体関連遺伝子改変動物

临床分子内分泌学3 BMP受体相关转基因动物

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
影响因子：
0
作者：
K.Yamada et al.;R.Maehr et al.;M.Kuroyanagi et al.;I.Hara-Nishimura et al.;K.Tsuchida;H.Miyamoto et al.;K.Tsuchida et al.;土田邦博他1名
通讯作者：
土田邦博他1名

Effects of preactivation by portal vein ligation on liver regeneration following massive hepatectomy in rats.

门静脉结扎预激活对大鼠大面积肝切除术后肝再生的影响。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Hepatogastroenterology 54(76):
影响因子：
0
作者：
Ogasawara T,;Morine Y
通讯作者：
Morine Y

フォリスタチン変異体ポリペプチド

卵泡抑素变体多肽

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
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0
作者：
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土田邦博其他文献

Pain Persistence And Articular Cartilage Degeneration Were Significantly Alleviated By An Anti-fibrotic Drug Treatment In Monoiodoacetate Induced Rat Arthritis Model

在单碘乙酸诱导的大鼠关节炎模型中，抗纤维化药物治疗可显着缓解持续疼痛和关节软骨变性

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
上住聡芳;上住円;深田宗一朗;日野純;土田邦博;Jaesung An; Kunikazu Tsuji; Hiroaki Onuma; Takashi Hoshino; Kei Inomata; Hiroki Katagiri; Kazumasa Miyatake; Yusuke Nakagawa; Jun Hino; Hiroshi Hosoda; Ichiro Sekiya; Takeshi Muneta; Hideyuki Koga
通讯作者：
Jaesung An; Kunikazu Tsuji; Hiroaki Onuma; Takashi Hoshino; Kei Inomata; Hiroki Katagiri; Kazumasa Miyatake; Yusuke Nakagawa; Jun Hino; Hiroshi Hosoda; Ichiro Sekiya; Takeshi Muneta; Hideyuki Koga