グリアを標的とした神経変性疾患に対する新しい治療法の開発

开发针对神经胶质细胞的神经退行性疾病新疗法

• 批准号: 16047207
• 负责人: 原田 高幸
• 金额: $ 4.74万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16047207/
• 关键词: 眼科学; 神経再生; グリア; 発生・分化; 神経変性疾患; 神経栄養因子; 神経細胞死; 網膜

現在世界中で約4000万人ともいわれる人々が網膜疾患による視機能障害に苦しんでいる。このうち特定疾患に指定されている網膜色素変性症の本態は、視細胞のアポトーシスであることがわかっている。以前我々は眼球内に投与された神経栄養因子が視細胞死を抑制する際、その作用の一部が網膜の特殊なグリアであるMuller細胞を介した間接作用であることを見い出した(Neuron, 2000)。またこの発見により変性の主座となる視細胞そのものではなく、グリア-神経間のネットワークをターゲットとした新しい治療法に期待が持たれることとなった(J Neurosci, 2002)。昨年度はこうした我々の研究が日本眼科学会学術奨励賞を受賞し、その総説を日本眼科学会雑誌で発表した。また一連の研究を発展させた本課題では、Muller細胞特異的に神経栄養因子の受容体を欠損させたマウスを作成して、その発生過程を検討した。完全欠失型のノックアウトマウスでは視細胞の発生に遅延が見られるとの報告があるが、我々のマウスではそうした異常は認められなかった。次にこのノックアウトマウスを網膜色素変性症のモデル動物と交配させ、視細胞変性の進行に与える影響を観察した。通常の視細胞変性マウスでは生後3週目までにほとんどの視細胞が死滅する。しかし我々のマウスと交配したモデルでは視細胞変性の始まる時期や病期の進行に変化がある可能性が考えられた。また同様にグルタミン酸受容体の領域特異的ノックアウトマウスを作成し、虚血耐性が減弱することを確認した。さらに今年度は発生中の網膜神経前駆細胞に発現する転写因子がMuller細胞の発生に関与することを発表した。今後もグリアの発生メカニズムの理解を深めつつ、成体グリアの機能を最大限に利用した神経再生療法の構築に向けて、さらに解析を続ける予定である。

At present, there are approximately 40 million で people in the world suffering from 々が retinal disorders, による visual dysfunction, に suffering, んで んで る る る る る る. こ の う ち に designated specific disease さ れ て い る retinal pigment - sexual disease は の this state, depending on the cell の ア ポ ト ー シ ス で あ る こ と が わ か っ て い る. I used 々 は に shot within eye and さ れ た god 経 tech students.their ownship raise factor が saw cell death を inhibit す る interstate, そ の role の a が retinal の special な グ リ ア で あ る Muller cells を interface し た indirectly で あ る こ と を see い out し た (Neuron, 2000). ま た こ の 発 see に よ り - sex の main seat と な る visual cell そ の も の で は な く, グ リ ア - god between 経 の ネ ッ ト ワ ー ク を タ ー ゲ ッ ト と し た new し い therapy に expect が hold た れ る こ と と な っ た (J Neurosci, 2002). Yesterday's annual は こ う し た I 々 の research academic reward reward を が Japan academy of ophthalmology who し, そ の 総 雑 volunteers said を Japan academy of ophthalmology で 発 table し た. ま た for の research を 発 exhibition さ せ た this topic で は, Muller cells specific に god 経 tech students.their ownship raise factor の を owed by let body loss さ せ た マ ウ ス を made し て, そ の 発 birth process を 検 beg し た. Type completely lost owe の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で は visual cell の 発 raw に 遅 delay が see ら れ る と の report が あ る が, I 々 の マ ウ ス で は そ う し た abnormal は recognize め ら れ な か っ た. Time に こ の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を retinal pigment - sexual disease の モ デ ル animals mate と さ せ, depending on the cell - の に and え る influence を 観 examine し た. Usually, the <s:1> visual cells change ウスで ウスで. In the third week after birth, the までにほとん <s:1> visual cells が die off する. し か し I 々 の マ ウ ス と mating し た モ デ ル で は depending on the cell - beginning の ま る period や stage disease の were に variations change が あ る possibility が exam え ら れ た. ま た with others に グ ル タ ミ ン acid by let body の domain specific ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を made し, virtual weakened blood patient が す る こ と を confirm し た. Born さ ら に our は 発 の in retinal cells before god 経 駆 に 発 now す る planning write factor が Muller cells の 発 raw に masato and す る こ と を 発 table し た. Born in future も グ リ ア の 発 メ カ ニ ズ ム の understand を deep め つ つ, adult グ リ ア の function を し に end use most た god 経 regeneration therapy の build に け て, さ ら に parsing を 続 け る designated で あ る.

项目成果

Effect of p75NTR on the regulation of photoreceptor apoptosis in the rd mouse.

• 发表时间: 2005-12
• 期刊: Molecular vision
• 影响因子: 2.2
• 作者: Kazuaki Nakamura;C. Harada;A. Okumura;K. Namekata;Y. Mitamura;Kazuhiko Yoshida;S. Ohno;H. Yoshida;T. Harada

Role of neurotro hin-4/5 in neural cell death during retinal development and ischemic retinal injury in vivo.

Neurotrohin-4/5 在视网膜发育和体内缺血性视网膜损伤期间神经细胞死亡中的作用。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Investigative Ophthalmology & Visual Science 46(2)
• 作者: Iwabuchi M.;Takatsuru Y.;Harada C.;Harada C;Herard AS.;Takayasu Y.;Tanaka K;Harada C;Sarthy VP.;Sarthy VP.;Sarthy VP.;Huang YH.;Chen W.;Huang Y.;Hasegawa J.;Nakamura K.;Harada C.;Harada C.;Mitamura Y.;Harada C.;Nakamura K.;森 寿;Harada C.
• 通讯作者: Harada C.

Activation protein-1 in epiretinal membranes of proliferative diabetic retinopathy.

增殖性糖尿病视网膜病变视网膜前膜中的激活蛋白-1。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Diabetologia 49
• 作者: Mandadi S;Tominaga T;他6名;Nakamura K.;Mitamura Y.
• 通讯作者: Mitamura Y.

Expression of maf-B mRNA in the epithelium around the eyelid closure of the mouse eye at embryonic day 18.

胚胎第 18 天小鼠眼睑闭合周围上皮细胞中 maf-B mRNA 的表达。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Anat Embryol 209・2
• 作者: Harada C;Harada T;Quah HM;Namekata K;Yoshida K;Ohno S;Tanaka K;Parada LF;Uchio E;Akahoshi M;Kaneko H;Kase S
• 通讯作者: Kase S

Role of ubiquitin carboxy terminal hydrolase-L1 in neural cell apoptosis.

泛素羧基末端水解酶-L1 在神经细胞凋亡中的作用。

• 发表时间: 2004
• 期刊: American Journal of Pathology 164・1
• 作者: Harada;T.
• 通讯作者: T.