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視覚経路の再構築による失明からの回復を目指した治療法の開発

开发旨在通过重建视觉通路实现失明康复的治疗方法

基本信息

批准号：
21K18279
负责人：
原田高幸
金额：
$ 16.64万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K18279/
关键词：
視神経再生視機能回復緑内障

项目摘要

脳由来神経栄養因子（brain-derived neurotrophic factor; BDNF）の高親和性受容体であるTropomyosin receptor kinase B（TrkB）の細胞内領域のみ（iTrkB）を細胞膜に強制発現させるアデノ随伴ウイルスベクター（AAV-iTrkB）を作製した。これを高眼圧緑内障および正常眼圧緑内障の疾患モデルマウスに眼球内投与して、網膜神経節細胞に対する神経保護効果を調べた。さらに視神経または上丘の外傷モデルに対しても同じAAV-iTrkBベクターを投与し、視神経軸索の再生効果について検討した。今回開発したAAV-iTrkBベクターでは、一度だけの眼球内投与により、BDNFの投与無しに、網膜神経節細胞における細胞内シグナルを活性化することに成功した。また高眼圧緑内障および正常眼圧緑内障のいずれの疾患モデルマウスにおいても神経保護効果を促進し、緑内障の進行を抑制した。さらに視神経外傷モデルにおいては、視神経軸索が視交叉に到達するほどの強力な再生効果が確認された。一方、上丘外傷モデルにおいては、再生線維が切断部位を超えて上丘内に到達し、視機性動眼反射が一部改善した。以上からAAV-iTrkBベクターを用いた遺伝子治療が、緑内障を含む網膜変性疾患の進行抑制や、視覚経路損傷後の視機能回復に寄与する可能性が示された。以上の成果を、米国遺伝子細胞治療学会の機関誌である「Molecular Therapy」誌上で発表した。

The high affinity receptor for brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is the intracellular domain of Tropomyosin receptor kinase B (TrkB), which is regulated by AAV-iTrkB. This high pressure cataract disease modulates the neuroprotective effects of intraocular lens and retinal ganglion cells. In addition, the AAV-iTrkB system is used to investigate the effects of optic axons regeneration. AAV-iTrkB has been successfully activated in retinal ganglion cells by injecting BDNF into the eyeball. High eye pressure cataract and normal eye pressure cataract are the main causes of cataract disease. The visual axons of the optic chiasma were identified as powerful regenerative effects. One side, upper colliculus trauma, regeneration line, cut part, upper colliculus internal arrival, visual oculomotor reflex, one part improved The above AAV-iTrkB gene therapy, cataract inhibition, retinal disorders, and visual function recovery after optic nerve damage are shown in detail. The above results are published in the Journal of Molecular Therapy of the American Society for Genetic Cell Therapy.