サイクリンが遺伝的組換えを制御し癌を抑制する仕組み

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サイクリンやサイクリン依存性リン酸化酵素(CDK)は、多くの癌細胞で異常がある。これらの分子はG1期の細胞周期のチェックポイントで働くRb蛋白質などの異常を介してゲノムを不安定化し、細胞を癌化させると考えられてきた。しかし、申請者は独自の解析からCDKがゲノムの修復を行う遺伝的組換えに関わる分子群の制御を行うことを発見した。これは、これまでのモデルとは異なり、CDKの異常がチェックポイントの異常に加えて、ゲノム修復機構の異常につながるため、ゲノムが不安定になり細胞が癌化するという新たな仮説を支持している。そこで、遺伝的組換えが容易に行える出芽酵母をモデル生物として用い、サイクリン依存性リン酸化酵素がどのように、ゲノム修復の中でも、重要な相同組換え反応を制御するかの分子機構の解明を行った。逆遺伝学的手法とバイオインフォマティクスを組み合わせることで、網羅的にCDKのターゲット分子を探索したところ、3つの候補分子を同定した。その中の一つの分子については、詳細に分子機構を解析し、興味深いことに、最初にCDKによりリン酸化されることで、さらに、Polo-like Kinase(PLK)であるCdc5分子によってもリン酸化されることが明らかとなった。PLKはサイクリンと同様に、ヒトの癌細胞で、過剰発現していることが多く観察される分子である。今回同定した分子は、ヒトやマウスにも存在し、癌抑制遺伝子であることが示唆されている。これらのことは、癌細胞で高発現していもサイクリンやPLKが、今回同定した相同組換え反応に関与する分子を介して、ゲノムを不安定化させ癌を引き起こす可能性を示唆している。