Physiological significance of ultradian oscillatory gene expression

神経幹細胞でHes1の発現が振動すると活性化状態に、高レベルで持続すると静止状態になる。そこで、Hes1の発現が振動する神経幹細胞、およびHes1の発現が高レベルで持続する神経幹細胞からRNAを回収し、異なる発現を示す細胞周期制御遺伝子を網羅的に探索した。その結果、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子p21を同定した。Hes1の発現が振動するとp21の発現が抑制されて神経幹細胞の増殖が活性化されるのに対して、Hes1の発現が高レベルで持続するとp21の発現が増加して神経幹細胞の増殖が抑制されることが分かった。前者の場合は、Hes1がp21プロモーターに直接結合することでp21の発現を抑制した。後者の場合は、初めHes1はp21の発現を抑制したが、10時間後あたりからDusp7の発現を抑制してリン酸化Erkを増やすことでp21の発現を増加させた。したがって、Hes1は振動か持続かという発現動態を変えることによってp21の発現を抑制あるいは増加し、神経幹細胞の増殖を活性化あるいは抑制化することが明らかになった。次に、神経幹細胞に光遺伝学的Hes1発現誘導システムを導入し、Hes1の発現を２.5時間周期で同期振動させて経時的にRNAを回収しトランスクリプトーム解析を行った結果、Hes1と同期振動する417遺伝子を同定した。この中に、多くの細胞周期制御遺伝子が含まれていたので、今後、これらの遺伝子とHes1の発現振動との関係を明らかにする予定である。神経幹細胞ではHes1の発現振動によってプロニューラル遺伝子Neurog2の発現が振動する。その下流因子を解析したところ、徐々に蓄積してHes1の発現を抑制した。したがって、Hes1及びNeurog2のパルス数は非対称分裂開始のタイマーの役割を担うことが示唆された。

神経幹細胞でHes1の発現が振動すると活性化状態に、高レベルで持続すると静止状態になる。そこで、Hes1の発現が振動する神経幹細胞、およびHes1の発現が高レベルで持続する神経幹細胞からRNAを回収し、異なる発現を示す細胞周期制御遺伝子を網羅的に探索した。その結果、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子p21を同定した。Hes1の発現が振動するとp21の発現が抑制されて神経幹細胞の増殖が活性化されるのに対して、Hes1の発現が高レベルで持続するとp21の発現が増加して神経幹細胞の増殖が抑制されることが分かった。前者の場合は、Hes1がp21プロモーターに直接結合することでp21の発現を抑制した。後者の場合は、初めHes1はp21の発現を抑制したが、10時間後あたりからDusp7の発現を抑制してリン酸化Erkを増やすことでp21の発現を増加させた。したがって、Hes1は振動か持続かという発現動態を変えることによってp21の発現を抑制あるいは増加し、神経幹細胞の増殖を活性化あるいは抑制化することが明らかになった。次に、神経幹細胞に光遺伝学的Hes1発現誘導システムを導入し、Hes1の発現を２.5時間周期で同期振動させて経時的にRNAを回収しトランスクリプトーム解析を行った結果、Hes1と同期振動する417遺伝子を同定した。この中に、多くの細胞周期制御遺伝子が含まれていたので、今後、これらの遺伝子とHes1の発現振動との関係を明らかにする予定である。神経幹細胞ではHes1の発現振動によってプロニューラル遺伝子Neurog2の発現が振動する。その下流因子を解析したところ、徐々に蓄積してHes1の発現を抑制した。したがって、Hes1及びNeurog2のパルス数は非対称分裂開始のタイマーの役割を担うことが示唆された。