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癌特異的複製型ウイルスベクターを用いた効果的な免疫遺伝子治療の基礎開発

使用癌症特异性复制病毒载体进行有效免疫基因治疗的基础开发

基本信息

批准号：
17016024
负责人：
藤堂具紀
金额：
$ 4.99万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17016024/
关键词：
癌ウイルスバイオテクノロジーゲノム遺伝子

项目摘要

本研究は、ウイルスゲノムを遺伝子工学的に改変して、癌細胞で選択的に複製する増殖型単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)ベクターに直接免疫刺激遺伝子を挿入し、ウイルス複製に伴う直接的な殺細胞効果に加え強力な抗腫瘍免疫作用を有する新治療ベクターの研究開発を目的とした。新規に開発した三重欠失変異を有する増殖型HSV-1(T-01)のICP6遺伝子欠失部位に、任意の治療遺伝子を組み込むことのできるHSV-1ベクター作製系(BACシステム)を利用した。このシステムにより、従来遺伝子組換えHSV-1の作製に長期間要していたところを、短期間で容易に作製し、且つ複数の治療遺伝子を挿入することが可能となった。マウスIL-12遺伝子を挿入したT-mfIL12を作製した。HSV-1が腫瘍内で複製することに伴って特異的抗腫瘍免疫を惹起することから、免疫刺激遺伝子を発現する「武装」遺伝子組換えHSV-1は、抗腫瘍効果の増強が期待される。実際、HSV-1に感受性の高いA/Jマウスと、同系で低免疫原性のNeuro2a神経芽腫細胞を用い、皮下腫瘍モデルで効果を検討したところ、両側皮下腫瘍の片側への腫瘍内投与にて、両側いずれの腫瘍に対してもT-mfIL12はT-01に比べ有意に大きな抗腫瘍効果を示した。遠隔腫瘍に対するT-mfIL12の効果発現にはTリンパ球を必要とし、全身性抗腫瘍免疫を介することが判明した。T-mfIL12はまた、静脈内投与でも、皮下腫瘍に対する抗腫瘍効果が確認された。免疫刺激遺伝子発現型の増殖型遺伝子組換えHSV-1は、新たな癌治療のヅールとして高い発展性を有することが示された。抗腫瘍免疫における役割の重要性が認識されてきたサイトカイン等の遺伝子を用いて新たな増殖型治療ベクターを作製することは、作用機序の解明と抗腫瘍効果および安全性の向上の両面において意義が大きい。

This study aims to develop new therapies for the improvement of gene engineering and replication in selected cancer cells, including direct immunostimulatory genes, direct cytocidal effects, and enhanced anti-tumor immunity. The new regulation opens up the use of HSV-1 BAC systems in the absence of triple deletion sites in the ICP6 gene of HSV-1(T-01) and in the absence of any therapeutic gene. In this system, it is possible to replace HSV-1 with a genetic component that is necessary in the long term, easy to produce in the short term, and capable of incorporating multiple therapeutic genes. T-mIL-12 is the only one that can be controlled. HSV-1 replication in tumors is accompanied by specific anti-tumor immunity elicitation, and immunostimulatory gene development is expected to increase in HSV-1 anti-tumor effect. In fact, HSV-1 has a high sensitivity to A/J, and the syngeneic Neuro-2a has a low immunogenicity. In the study of subcutaneous tumor cells, the effect of subcutaneous tumor cells was investigated. In the study of subcutaneous tumor cells, the effect of subcutaneous tumor cells was investigated. In the study of subcutaneous tumor cells, the effect of subcutaneous tumor cells was investigated. In the study of T-01, the effect of T-mIL-12 was intentionally larger than that of T-01. It was found that T-mfIL-12 was necessary for the development of distant tumors and systemic anti-tumor immunity. T-mfIL12 has been confirmed to have anti-tumor effect when administered intravenously and subcutaneously. Immunostimulatory gene expression type and reproductive gene expression type HSV-1 is a new type of cancer therapy. The importance of anti-tumor immunity and anti-tumor effect is recognized, and the significance of anti-tumor effect and safety is greatly increased.