癌特異的複製型ウイルスベクターを用いた効果的な免疫遺伝子治療の基礎開発

使用癌症特异性复制病毒载体进行有效免疫基因治疗的基础开发

基本信息

  • 批准号:
    17016024
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.99万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2005 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究は、ウイルスゲノムを遺伝子工学的に改変して、癌細胞で選択的に複製する増殖型単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)ベクターに直接免疫刺激遺伝子を挿入し、ウイルス複製に伴う直接的な殺細胞効果に加え強力な抗腫瘍免疫作用を有する新治療ベクターの研究開発を目的とした。新規に開発した三重欠失変異を有する増殖型HSV-1(T-01)のICP6遺伝子欠失部位に、任意の治療遺伝子を組み込むことのできるHSV-1ベクター作製系(BACシステム)を利用した。このシステムにより、従来遺伝子組換えHSV-1の作製に長期間要していたところを、短期間で容易に作製し、且つ複数の治療遺伝子を挿入することが可能となった。マウスIL-12遺伝子を挿入したT-mfIL12を作製した。HSV-1が腫瘍内で複製することに伴って特異的抗腫瘍免疫を惹起することから、免疫刺激遺伝子を発現する「武装」遺伝子組換えHSV-1は、抗腫瘍効果の増強が期待される。実際、HSV-1に感受性の高いA/Jマウスと、同系で低免疫原性のNeuro2a神経芽腫細胞を用い、皮下腫瘍モデルで効果を検討したところ、両側皮下腫瘍の片側への腫瘍内投与にて、両側いずれの腫瘍に対してもT-mfIL12はT-01に比べ有意に大きな抗腫瘍効果を示した。遠隔腫瘍に対するT-mfIL12の効果発現にはTリンパ球を必要とし、全身性抗腫瘍免疫を介することが判明した。T-mfIL12はまた、静脈内投与でも、皮下腫瘍に対する抗腫瘍効果が確認された。免疫刺激遺伝子発現型の増殖型遺伝子組換えHSV-1は、新たな癌治療のヅールとして高い発展性を有することが示された。抗腫瘍免疫における役割の重要性が認識されてきたサイトカイン等の遺伝子を用いて新たな増殖型治療ベクターを作製することは、作用機序の解明と抗腫瘍効果および安全性の向上の両面において意義が大きい。
This study aims to develop new therapies for the improvement of gene engineering and replication in selected cancer cells, including direct immunostimulatory genes, direct cytocidal effects, and enhanced anti-tumor immunity. The new regulation opens up the use of HSV-1 BAC systems in the absence of triple deletion sites in the ICP6 gene of HSV-1(T-01) and in the absence of any therapeutic gene. In this system, it is possible to replace HSV-1 with a genetic component that is necessary in the long term, easy to produce in the short term, and capable of incorporating multiple therapeutic genes. T-mIL-12 is the only one that can be controlled. HSV-1 replication in tumors is accompanied by specific anti-tumor immunity elicitation, and immunostimulatory gene development is expected to increase in HSV-1 anti-tumor effect. In fact, HSV-1 has a high sensitivity to A/J, and the syngeneic Neuro-2a has a low immunogenicity. In the study of subcutaneous tumor cells, the effect of subcutaneous tumor cells was investigated. In the study of subcutaneous tumor cells, the effect of subcutaneous tumor cells was investigated. In the study of subcutaneous tumor cells, the effect of subcutaneous tumor cells was investigated. In the study of T-01, the effect of T-mIL-12 was intentionally larger than that of T-01. It was found that T-mfIL-12 was necessary for the development of distant tumors and systemic anti-tumor immunity. T-mfIL12 has been confirmed to have anti-tumor effect when administered intravenously and subcutaneously. Immunostimulatory gene expression type and reproductive gene expression type HSV-1 is a new type of cancer therapy. The importance of anti-tumor immunity and anti-tumor effect is recognized, and the significance of anti-tumor effect and safety is greatly increased.

项目成果

期刊论文数量(16)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
脳腫瘍の遺伝子治療
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    藤堂具紀;宮本伸哉
  • 通讯作者:
    宮本伸哉
単純ヘルペスウイルスI型を用いた癌のウイルス療法の開発
使用 I 型单纯疱疹病毒开发癌症病毒疗法
  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    藤堂具紀;稲生靖
  • 通讯作者:
    稲生靖
Oncolytic herpes simplex virusを用いた脳腫瘍の治療
使用溶瘤单纯疱疹病毒治疗脑肿瘤
  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    宮本伸哉;藤堂具紀
  • 通讯作者:
    藤堂具紀
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Fukuhara H;Ino Y;Kuroda T;Martuza RL;Todo T
  • 通讯作者:
    Todo T
グリオーマー病態と治療
神经胶质瘤病理学和治疗
  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    藤堂具紀;稲生靖;田渕和雄(編)
  • 通讯作者:
    田渕和雄(編)
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知道了