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抗腫瘍免疫賦活能を有する癌特異的複製型ヘルペスウイルスベクターの基礎開発

具有抗肿瘤免疫刺激能力的癌症特异性复制性疱疹病毒载体的基础研究

基本信息

批准号：
18015011
负责人：
藤堂具紀
金额：
$ 7.17万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015011/
关键词：
癌ウイルスバイオテクノロジーゲノム遺伝子

项目摘要

本研究は、ウイルスゲノムを遺伝子工学的に改変して、癌細胞で選択的に複製する増殖型単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)ベクターに直接免疫刺激遺伝子を挿入し、ウイルス複製に伴う直接的な殺細胞効果に加え強力な抗腫瘍免疫作用を有する新治療ベクターの研究開発を目的とした。三重欠失変異を有する増殖型HSV-1(T-01)のICP6遺伝子欠失部位に、任意の治療遺伝子を組み込むことのできるHSV-1ベクター作製系(BACシステム)を利用した。HSV-1に感受性の高いA/Jマウスと、同系で低免疫原性のNeuro2a神経芽腫細胞を用いて評価を行った。マウスIL-12遺伝子を挿入したT-mfIL12は、両側皮下腫瘍モデルにおける片側腫瘍内投与で、両側いずれの腫瘍に対してもT-01に比べ有意に高い抗腫瘍効果を示した。遠隔腫瘍に対するT-mfIL12の効果はTリンパ球の免疫反応を介することが判明した。更にマウスIL-23を、IRESを用いて2つのサブユニットを発現させたT-mIL23iresと、single chainとして発現させたT-mIL23scを作製した。In vitroではいずれもT-01と同等のウイルス複製能を示したが、T-mIL23scはT-mIL23iresに比べ約100倍高いIL-23発現量を示した。皮下腫瘍モデルにおける腫瘍内投与では、T-mIL23iresとT-mIL23scはいずれもT-01に比べ有意に高い抗腫瘍効果を示したが、低用量ではT-mIL23scの方がT-mIL23iresに比べより高い効果を呈した。両側皮下腫瘍モデルにおける片側投与で、T-mfIL12とT-mIL23scを併用すると、両側いずれの腫瘍に対しても、それぞれの単独投与に比べ有意に高い治療効果を示した。種々の抗腫瘍免疫賦活活性を有する癌特異的複製型HSV-1の効果的な使用により、低用量で高い治療効果を出せることが示された。

は, this study ウイルスゲノムを heritage 伝 sub engineering に change - して, cancer cells で sentaku に replication する rights type 単 pure ヘルペスウイルス type I (HSV - 1) ベクターに direct immune stimulation heritage 伝 son を scions into し, ウイルス copy に with うな kill cells directly working fruit に plus え resistance strong な swollen sores immune function をする new treatment ベクター The purpose of を research and development とた. Triple owe lost - different を have する rights type HSV - 1 (T - 01) の ICP6 heritage 伝に lost son owe parts group, arbitrary の treatment but 伝をみ込むことのできる HSV - 1 ベクター cropping system (BAC システム) を using した. HSV - 1 に sensitivity high のい A/J マウスと, homologous で low immunogenicity の Neuro2a god 経 buds swell cells を using いて review 価を line った. マウス traces of IL - 12 伝 son を scions into した T - mfIL12 は, struck bilateral subcutaneous swollen sores モデルにおける piece side swollen sores cast and で, struck the side いずれの swollen sores にし seaborne ても T - 01 に resistance higher than べ intentionally にい swollen sores unseen fruit を shown した. The effect of distant abscesses に against する t-mFIL12 <s:1> the <s:1> Tリ <s:1> パ ball <s:1> immune response 応を and するするとがとが determine た. More にマウス IL - 23 を, IRES を with いて 2 つのサブユニットを発 now させた T - mIL23ires と, single chain として発 now させた T - mIL23sc を cropping した. The In vitro ではいずれも T - 01 と equal のウイルス can replicate を shown したが, T - mIL23sc は T - mIL23ires に higher than about 100 times べい IL - 23 を発 now quantity shown した. Subcutaneous swollen sores モデルにおける swollen sores cast with では, T - mIL23ires と T - mIL23sc はいずれも T - 01 に resistance higher than べ intentionally にい swollen sores unseen fruit を shown したが, low dosage では T - mIL23sc の party が T - mIL23ires に than べより high い unseen fruit を show した. Struck bilateral subcutaneous swollen sores モデルにおける piece side cast with で, T - mfIL12 と T - mIL23sc を and すると, struck side いずれの swollen sores にし seaborne ても, それぞれの単 cast with に alone is higher than べ intentionally にい treatment services fruit を shown した. Resistance of 々の swollen sores immune activating activity をする cancer specific replication HSV - 1 の unseen fruit な use により high and low dosage でい treatment services fruit を out せることが shown された.