治療遺伝子発現型の増殖性遺伝子組換えヘルペスウイルスベクターの開発

表达治疗基因的增殖性重组疱疹病毒载体的开发

• 批准号: 16023218
• 负责人: 藤堂 具紀
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023218/
• 关键词: ウイルス療法; ウイルスベクター; 単純ヘルペスルスI型; 遺伝子治療; 腫瘍免疫; 癌

本研究は、ウイルスゲノムを遺伝子工学的に改変し、癌細胞で選択的に複製する単純ヘルペスウイルスI型(HSV1)を作製して、抗腫瘍効果が高く且つ安全で臨床応用可能な新しい治療ベクターの研究開発を目的とした。特に、三重変異を有する第三世代HSV-1のG47を基本骨格として、治療遺伝子を発現する増殖性「武装」遺伝子組換えHSV-1を作製し、癌治療に対する有効性を評価した。BAC(bacterial artificial chromosome)プラズミドと2つのrecombinase系を利用し、G47のICP6遺伝子欠失部位に任意の治療遺伝子を組み込めるHSV-1ベクター作製系を確立した。このBACシステムにより、従来遺伝子組換えHSV-1の作製に長期間要していたところを、短期間で容易に作製し、且つ複数の治療遺伝子を挿入することが可能となった。この系を用い、まずG47のICP6遺伝子をinsertion inactivationからdeletionに改良したT-01を作製した。更に、T-01にマウスIL-12遺伝子を挿入したT-mfIL12を作製した。HSV1が腫瘍内で複製することに伴って特異的抗腫瘍免疫を惹起することから、免疫刺激遺伝子を治療遺伝子とする「武装」遺伝子組換えHSV-1は、抗腫瘍効果が増強すると期待された。実際、HSV-1に感受性の高いA/Jマウスと、同系で低免疫原性のNeuro2a神経芽腫細胞を用い、皮下腫瘍モデルで効果を検討したところ、両側皮下腫瘍の片側への腫瘍内投与にて、両側いずれの腫瘍に対してもT-mfIL12はT-01に比べ有意に大きな抗腫瘍効果を示した。T-mfIL12はまた、T-01では無効であった静脈内投与でも、皮下腫瘍に対し抗腫瘍効果を示した。治療遺伝子発現型の増殖型遺伝子組換えHSV-1は、新たな癌治療のツールとして高い発展性を有することが示された。

は, this study ウ イ ル ス ゲ ノ ム を heritage 伝 sub engineering に change - し, cancer cells で sentaku に replication す る 単 pure ヘ ル ペ ス ウ イ ル ス type I (HSV1) を cropping し て, swollen sores unseen high fruit が く and つ security で clinical 応 may な new し い treatment ベ ク タ ー の research open 発 を purpose と し た. に, triple - different を have す る HSV - 1 the third generation の G47 を basic skeleton と し て, treatment but 伝 を 発 now す る sexual rights colonization "armed" heritage 伝 subgroups in え HSV - 1 を し, cancer therapeutic に す seaborne る have sharper sex を review 価 し た. BAC (bacterial artificial chromosome) プ ラ ズ ミ ド と 2 つ の recombinase を use し, G47 の ICP6 heritage 伝 son owe son lost に arbitrary の treatment but 伝 を group み 込 め る HSV - 1 ベ ク タ ー cropping system を establish し た. こ の BAC シ ス テ ム に よ り, 従 heritage 伝 subgroups in の え HSV - 1 system between に long-term be し て い た と こ ろ を, easy during short で に し, and plural の つ therapeutic heritage 伝 son を scions into す る こ と が may と な っ た. こ の を use い, ま ず G47 の ICP6 heritage 伝 son を insertion inactivation か ら deletion に improved し た T - 01 を cropping し た. The に and T-01に and ウスIL-12 are further used to 伝 and を insert into たT-mfIL12を to make た. HSV1 が swollen sores で replication す る こ と に with っ て specific resistance is swollen sores immune を provoked す る こ と か ら, immune stimulation heritage 伝 child を treatment but 伝 と す る "armed" heritage 伝 subgroups in は え HSV - 1, strong resistance to swollen sores unseen fruit が raised す る と expect さ れ た. Be international, HSV - 1 に sensitivity high の い A/J マ ウ ス と, homologous で low immunogenicity の Neuro2a god 経 buds swell cells を using い, subcutaneous swollen sores モ デ ル で unseen fruit を beg し 検 た と こ ろ, struck bilateral subcutaneous swollen sores の piece side へ の swollen sores cast with に て, struck side い ず れ の swollen sores に し seaborne て も T - mfIL12 は T - 01 に bigger than べ intentionally に The anti-swelling effect of な な shows that を た. The effects of T-mfIL12 また また and T-01で た on <s:1> anti-swelling by であった intravenous administration and で <e:1>, subcutaneous abscess に on <s:1> anti-swelling effects を showed <s:1> た. Treatment of heritage 伝 son 発 type is の rights type heritage 伝 subgroups in は え HSV - 1, new た な cancer treatment の ツ ー ル と し て high い 発 malleable を have す る こ と が shown さ れ た.

项目成果

Combined utilization of tractography-integrated functional neuronavigation and direct fiber stimulation

纤维束成像集成功能神经导航和直接纤维刺激的联合利用

• 发表时间: 2005
• 期刊: Journal of Neurosurgery 202・4
• 作者: Kyosuke.Kamada;et al.
• 通讯作者: et al.

Stealth Stationを用いた脳機能統合型Functional Neuronavigationの確立

使用 Stealth Station 建立功能性神经导航

• 发表时间: 2004
• 期刊: 脳神経外科速報 14(5)
• 作者: 鎌田恭輔;藤堂具紀;森田明夫;桐野高明
• 通讯作者: 桐野高明

Cancer Gene Therapy

• DOI: 10.1177/153303460500400402
• 发表时间: 2005-02
• 期刊: Technology in Cancer Research & Treatment
• 影响因子: 2.8
• 作者: Masato Yamamoto;D. Curiel

Enhanced efficacy of conditionally replicating herpes simplex virus (G207) combined with 5-fluorouracil and surgical resection in peritoneal cancer dissemination

条件复制单纯疱疹病毒（G207）联合5-氟尿嘧啶和手术切除可增强腹膜癌播散的疗效

• 发表时间: 2005
• 期刊: J Gene Med 7(5) 638-648
• 作者: Nakano K;Todo T;Zhao G;Yamaguchi K;Kuroki S;Cohen JB;Glorioso JC;Tanaka M
• 通讯作者: Tanaka M

Functional idenitification of the primary motor area by corticospinal tractography

皮质脊髓束成像对初级运动区的功能识别

• 发表时间: 2005
• 期刊: Neurosurgery 56[ONS Suppl 1]
• 作者: Kamada K;Sawamura Y;Takeuchi F;Kawaguchi H;Kuriki S;Todo T;Morita A;Masutani Y;Aoki S;Kirino T
• 通讯作者: Kirino T