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代謝型グルタミン酸受容体C末端領域によるシグナル伝達制御機構の解明

代谢型谷氨酸受体C末端区域信号转导控制机制的阐明

基本信息

批准号：
17023047
负责人：
立山充博
金额：
$ 1.41万
依托单位：
National Institute for Physiological Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)のサブタイプのひとつであるmGluR1は、G蛋白質共役型の受容体であるが、複数のG蛋白質(Gs、Gq、Gi)と機能的に共役し、さらに、小脳において非選択性陽イオン電流を発現させるなど、多様な機能を示す受容体である。多様なmGluR1の機能を制御するメカニズムを探るために、イメージングの技法を用いて研究を行った。実験方法として、mGluR1が複数のG蛋白質を活性化する過程を、Ca^<2+>指示薬とcAMP感受性蛋白質を用いて可視化した。細胞内Ca^<2+>濃度およびcAMP濃度上昇は、それぞれ、GqおよびGs蛋白質の活性化を反映するものである。多様な機能を制御するメカニズムの一つして、異なるリガンドによる異なる活性型構造を見出し、PNAS誌にて報告した。グルタミン酸のみならず三価陽イオンのGd^<3+>もmGluR1を活性化することが知られているが、グルタミン酸がGqおよびGs系を活性化するのに対して、Gd^<3+>はGq系のみを活性化するという結果から得られたものである。一方、細胞内の受容体C末端領域による機能制御の可能性について検討するため、本実験系で以下の知見について確認した。i)C末端領域の膜近位にあるRRKKという陽電荷クラスターがmGluR1とGs蛋白質との共役を阻害すること、ii)長いC末端領域が陽電荷クラスターをマスクすること。C末端領域は約350アミノ酸残基からなり、RRKKは細胞膜直下から40番目に位置している。そこで、RRKKの配列をマスクするのに重要な部位を検索するため、C末端領域をいろいろな長さで削ったところ、C末端領域遠位の90残基を削ることで、Gs系の活性化が消失することが明らかとなった。この遠位部には、陰電荷クラスターが存在するため、上記のRRKKと静電的に相互作用して、mGluR1のシグナル伝達を制御するという可能性を見出した。

Metabolizing type of acid receptor (mGluR), G protein co-active type of receptor, multiple G protein (Gs, Gq, Gi) function co-active, small, medium, non-selective positive current generation, multiple function of receptor. The function of multi-channel GluR1 is controlled, and the technology of multi-channel GluR1 is studied. Methods: To visualize the activation of multiple G proteins by mGluR1, Ca^<2+> indicates the use of cAMP-sensitive proteins. The increase of intracellular Ca <2+> concentration and cAMP concentration reflects the activity of Gq and Gs. A variety of functional controls, such as the first and second active structures, are reported in PNAS. The Gd^<3+>-GluR1 activation of the Gd^<3+>-GluR1 in the Gd^<3 +>-GluR1 system was detected. The possibility of functional control in the C-terminal domain of a receptor in a cell is examined and confirmed by the following observations: i) the C-terminal domain of the membrane proximal position, ii) the C-terminal domain of the membrane proximal position, iii) the C-terminal domain of the membrane proximal position, iv) the C-terminal domain, The C-terminal domain contains about 350 amino acid residues, RRKK, and 40 amino acid residues directly below the cell membrane. The important sites of RRKK alignment were detected, the C-terminal region was truncated, the 90 residues at the distal position of C-terminal region were truncated, and the Gs system was activated. The possibility of electrostatic interaction and control of mGluR1 is revealed.