イノシトールリン脂質代謝異常に起因する運動異常モデルマウスの解析

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グリセロリン脂質であるホスファチジルイノシトールとそのリン酸化代謝産物であるホスホイノシチド(PIs)は、形質膜や細胞内オルガネラの脂質二重膜構成因子として膜の構造を規定するのみならず、脂質代謝・分解酵素により脂質性シグナル分子へと変換され、細胞内シグナル伝達においても重要な役割を果たしている。他のリン脂質の親水性部位と異なり、PIsのイノシトール環は3,4,5位水酸基に可逆的なリン酸化を受け、それらのリン酸化部位の組み合わせによって7種類の分子種が細胞内に存在する。個々のPIsは異なる特異性で種々のタンパク質に結合し、それらの酵素活性や細胞内局在を調節することにより、多様な細胞応答を制御している。我々はこれまでに、PIs代謝の異常が様々な病態と関連することを見出している。PIsの中でも特にホスファチジルイノシトール3,4-二リン酸(PI(3,4)P2)の生理機能に関しては全く解明されていないことから、PI(3,4)P2の分解酵素の欠損マウスを作製し、その表現型を解析した。その結果、このマウスは著明な運動異常を呈することを見出した。ホスホイノシチドの新たな実験手技によって、脳におけるPI(3,4)P2量を定量したところ、この欠損マウスではPI(3,4)P2が蓄積していること、及びPI(3,4)P2分解活性が約半分に低下していることが明らかとなった。すなわち、PI(3,4)P2の蓄積が、病態発症を導くものと考えられる。組織学的解析の結果、特に大脳基底核神経細胞死の亢進と顕著なグリオーシスが認められた。