イノシトールリン脂質の蓄積による神経細胞死亢進機序の解明

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グリセロリン脂質であるホスファチジルイノシトールとそのリン酸化代謝産物であるイノシトールリン脂質(PIs)は、形質膜や細胞内オルガネラの脂質二重膜構成因子として膜の構造を規定するのみならず、脂質代謝・分解酵素により脂質性シグナル分子へと変換され、細胞内シグナル伝達においても重要な役割を果たしている。他のリン脂質の親水性部位とは異なり、PIsのイノシトール環は3,4,5位水酸基に可逆的なリン酸化を受け、それらのリン酸化部位の組み合わせによって7種類のPIsが生体内に存在する。個々のPIsは異なる特異性で種々のタンパク質に結合し、それらの酵素活性や細胞内局在を調節することにより、多様な細胞応答を制御している。我々はいまだ解析の進んでいない微量PIsの生理機能に着目し、これを代謝する酵素の遺伝子欠損マウスを作製した。欠損マウスでは、脳内におけるPIsの蓄積とともに、神経細胞死とグリオーシスが認められ、顕著な運動異常を呈する。本研究では、PIs代謝異常による神経細胞死誘導のメカニズム解明を目的としている。マウス胎児脳由来神経細胞を用いた解析から、微量PIs代謝酵素の発現を抑制した場合、グルタミン酸による細胞死が亢進することを見出した。また、細胞膜透過性のPIsを用いて、強制的に細胞内のPIsの濃度を高めたところ、低濃度のグルタミン酸存在下における神経細胞死の誘導を認めた。これらの結果から、微量PIsの蓄積が直接、神経細胞のグルタミン酸に対する感受性を高めていると考えられた。