ミトコンドリアストレスを介した神経変性疾患の分子機構解明とその治療

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Mnd2(motor neuron degeneration2)は神経変性疾患モデルマウスで生後40日程度で死亡する。神経細胞の脱落変性が疾患の原因である。最近、mnd2マウスの疾患原因遺伝子がミトコンドリアのプロテアーゼであるOmiである事が明らかとなった。従って、Omiの機能解析により、神経変性疾患の発症原因が明らかとなる。Omiのミトコンドリアでの機能に関しては、これまで明らかにされていないが,permeability transition(PT)を抑制している可能性が報告されている。PTはミトコンドリア膜透過性が亢進する現象である。本研究においては、(1)mnd2マウスを用いてOmiのミトコンドリアでの機能を解析し、神経変性の原因を明らかにする、(2)PTを分子レベルの実体から生物学的意義まで包括的に解明し、神経細胞死との連関を明らかにする。特に、PTの起こらないマウスを用いて、神経細胞死への影響を検討する、(3)Omiの機能とPTの連関を明確にする、(4)これらの知見を基に、神経細胞死や種々の神経変性疾患モデルマウスの治療薬の開発を試みる、を目的とする。1)Omiのミトコンドリアでの機能を解析する。Mnd2マウスと正常マウスからミトコンドリアを単離しその機能を比較したところ、アポトーシスに対する反応や呼吸速度には変化がないものの、PTに対してはmnd2マウス由来のミトコンドリアが感受性が高かった。2)PTと神経細胞死との連関を明らかにする。我々が作製したcyclophilin(CypD)ノックアウトマウスはPTに耐性を示すが、このマウス由来の神経細胞は酸化ストレスによる細胞死に抵抗性を示した。3)Omiの機能とPTの連関を明確にする。Mnd2マウスとCyPDノックアウトマウスを交配した。初期データに置いてはCypDノックアウトによりmnd2マウスの表現系は緩和された。