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ミトコンドリアストレスを介した神経変性疾患の分子機構解明とその治療

线粒体应激介导的神经退行性疾病分子机制的阐明及其治疗

基本信息

批准号：
18023024
负责人：
清水重臣
金额：
$ 4.61万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

Mnd2 (motor neuron degeneration2)は遺伝性の神経変性疾患モデルマウスで、アタキシア等の症状により生後20日程度で死亡する。神経細胞の脱落変性が疾患の原因である。mnd2マウスの疾患原因遺伝子はミトコンドリアのセリンプロテアーゼであるOmi/HtRA2である。Omiのミトコンドリアでの機能に関しては、これまで明らかにされていないが、(1)unfold proteinの処理を介してミトコンドリアストレスを回避している、(2)permeability transition (PT)抑制している、等の可能性が報告されている。PTはサイクロフィリンD(CyPD)蛋白質の活性に依存してミトコンドリア膜の透過性を亢進させ、細胞死を惹起する現象である。実際、mnd2マウス由来のミトコンドリアはPTが惹起されやすく、CyPDのノックアウトマウスとmnd2マウスを交配したところ、mnd2マウスの部分的な症状回復が観察された。回復が完全ではない事より、mnd2マウスの発症にはPT以外のミトコンドリア機能も関与していると考えられた。そこで我々は、Omiのミトコンドリアでの役割を明確にするために、Mnd2マウスの線条体からミトコンドリアを単離し機能解析、蛋白質の二次元電気泳動解析を行なった。また、Mnd2マウス線条体の超微形態学解析を行なった。これらの検討の検討の結果、(1)Omi欠損線条体ミトコンドリアにおいて特異的に発現レベルが変化している蛋白質を複数同定した。このうち、発現レベルの低下している蛋白質はOmiの基質蛋白質であった。(2)Omi欠損線条体の神経細胞では、ミトコンドリアの膨化が顕著であり、アポトーシス様の細胞死形態を呈していた、等の知見を得た。

Mnd 2 (motor neuron degeneration 2) is a neurodegenerative disorder that causes symptoms such as death and death 20 days after birth. The reason of neurocytolysis and sex disorders. mnd2 is the cause of the disease. Omi's ability to avoid loss of color due to unfold protein processing,(2) permeability transition (PT) suppression, etc. The activity of PT is dependent on the permeability of the membrane and cell death. In fact, mnd 2 has its origin in the following three parts: 1. The recovery is complete, and the mnd 2 is the symptom of the failure. The analysis of protein function, protein two-dimensional electrokinetic analysis, and the analysis of protein two-dimensional electrokinetic analysis. The ultra-morphological analysis of the Mnd and Mnd strands. The results of these investigations are as follows: (1) Omi deficient line structure is characterized by multiple identity of protein. The protein content of Omi and matrix protein is lower than that of Omi and matrix protein. (2) The knowledge of Omi's damaged line cells was obtained.