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Elucidation of DECODE cycle that regulates homeostasis mediated by protein modification.

阐明调节蛋白质修饰介导的稳态的解码循环。

基本信息

批准号：
17054004
负责人：
FUKAMIZU Akiyoshi
金额：
$ 81.41万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

We have found the ubiquitin-dependent degradation of the forkhead transcription factor・Foxo1 coupled with the phosphorylation mediated via PKB that is activated by insulin-mediated signaling pathway and set out a new mode of insulin action that affects the fate of protein stabilization. We discovered the reduced affinity to the recognition DNA sequence of Foxo1 acetylated by CBP, leading to gene repression of the target genes and demolished the general concept that acetylation of transcription factors induces gene activation. We also demonstrated the re-activation of Foxo1 deacetylated by NAD^+-dependent Sir2. In the present study, we revealed that acetylated Foxo1 is increasingly phosphorylated by PKB and that Foxo1 is methylated by protein arginine methyltransferase・PRMT1 and then the phosphorylation of Foxo1 by PKB is inhibited by the methylation. Furthermore, we illustrated the apoptosis induction mediated by the increased arginine methylation of Foxo1 by PRMT1 in response to H_2O_2 oxidative stress through the Bim gene activation and proposed a novel arginine methylation code as a cross-talk regulation between methylation and phosphorylation.

我们发现叉头转录因子·Foxo1 的泛素依赖性降解与通过胰岛素介导的信号通路激活的 PKB 介导的磷酸化相结合，并提出了一种影响蛋白质稳定化命运的胰岛素作用新模式。我们发现CBP乙酰化后的Foxo1识别DNA序列的亲和力降低，导致靶基因的基因抑制，并推翻了转录因子乙酰化诱导基因激活的一般概念。我们还证明了由 NAD^+ 依赖的 Sir2 去乙酰化的 Foxo1 的重新激活。在本研究中，我们发现乙酰化的Foxo1被PKB越来越磷酸化，并且Foxo1被蛋白质精氨酸甲基转移酶·PRMT1甲基化，然后PKB对Foxo1的磷酸化被甲基化抑制。此外，我们通过 Bim 基因激活响应 H_2O_2 氧化应激，说明了 PRMT1 增加 Foxo1 精氨酸甲基化介导的细胞凋亡诱导，并提出了一种新的精氨酸甲基化密码作为甲基化和磷酸化之间的串扰调节。

项目成果

期刊论文数量（104）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Randomly integrated transgenic H19 ICR acquires methylation imprinting independently of its establishment in germ cells

随机整合的转基因 H19 ICR 获得甲基化印记，与其在生殖细胞中的建立无关

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
Mol.Cell.Biol. 29
影响因子：
0
作者：
Matsuzaki;H.
通讯作者：
H.

Foxol links insulin signaling to C/EBPa and regulates gluconeogenesis

Foxol 将胰岛素信号传导与 C/EBPα 连接并调节糖异生

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
EMBOJ. 26
影响因子：
0
作者：
Sekine;K,;et. al.
通讯作者：
et. al.

Identification of cis-regulatory sequences in the human angiotensinogen gene by transgene coplacement and site-specific recombination.

通过转基因共置和位点特异性重组鉴定人血管紧张素原基因中的顺式调节序列。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Mol. Cell. Biol. 25
影响因子：
0
作者：
Shimizu T;Oishi T;Omori A;Sugiura A;Hirota K;Aoyama H;Saito T;Sugaya T;Kon Y;Engel JD;Fukamizu A;Tanimoto K.
通讯作者：
Tanimoto K.

Protein arginine methyltransferase RMT-1 getermines life span regulating DAF-16

蛋白质精氨酸甲基转移酶 RMT-1 getermines 寿命调节 DAF-16