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修飾制御を介したフォークヘッド転写因子の機能調節

通过修饰控制叉头转录因子的功能调节

基本信息

批准号：
14037206
负责人：
深水昭吉
金额：
$ 1.28万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

転写因子はさまざまな生体刺激に反応して,転写を活性化・抑制化することで標的遺伝子の発現を制御している.しかし,遺伝子発現の『ON』や『OFF』は,単純に転写因子自身の遺伝子発現の"all or nothing"の反応ではなく,タンパクとして既に"待機"している転写因子の活性調節が必須で,modificationによって精巧にチューニングされている.フォークヘッド転写因子FQXOファミリー(FKHR, AFX, FKHRL1)は,糖代謝や脂質代謝に重要なインスリン刺激でリン酸化を受けて,核外移行し時空間的制御のもとに不活性化される.しかし,細胞質へ移動したリン酸化FKHRはどのように制御されているのかは不明である.申請者は,『フォークヘッド(FOXO)ファミリー転写因子・FKHRが転写共役因子CBPと結合してアセチル化されることで,転写活性が抑制される』ことを発見し,【アセチル化=転写活性化】という定説を覆した.さらに申請者の研究から,FKHRはリン酸化と共役してユビキチン化される事が判明している(未発表).このように,FKHRは《多重修飾》を受けますが(FKHRの多重修飾と共役制御),その生理機能は不明である.そこで本研究は,以下の3点に焦点を絞り,『多重修飾による転写因子の制御変換調節』の生物学的意義を明らかにすることを目的とした.(1)ユビキチン化による転写制御機構の解明:(2)アセチル化による転写抑制機構の解明:(3)多重修飾の共役リレー制御の解明:上記の目的を踏まえて,本年度はFKHRがプロテオソーム阻害剤MG132によって,HepG2における安定性が増強したことを明らかにした.さらに,インスリンによってユビキチン化が加速されることも明らかにした.今後は,ユビキチン化と転写活性化の関係を明らかにしていく予定である.

In response to biological stimulation, the gene expression is activated and inhibited by the gene expression. "ON" or "OFF" of gene expression,"all or nothing" of gene expression of pure gene expression,"standby" or "standby" of gene expression, activity regulation of gene expression must be carried out,modification of gene expression must be carried out. FKHR, AFX, FKHRL1 are important factors in glucose metabolism and lipid metabolism, and are responsible for the regulation of extracellular migration. Cytoplasmic mobility is unknown. The applicant replied,"FOXO","Writing Factor","FKHR","Working Factor","CBP","Combination","Writing Activity","Writing Activity", and "Writing Activity". The applicant's research period,FKHR will be released from the acid and co-service, and the matter will be determined (unreported). FKHR is subject to multiple modifications, and its physiological functions are unknown. This study focuses on the following three points: biological significance of multiple modification, control and regulation of transcription factors. (1)Explanation of the control mechanism of the multi-layer structure:(2) Explanation of the control mechanism of the multi-layer structure:(3) Explanation of the multi-layer structure: The purpose of the above is to achieve the goal of this year. The stability of the FKHR is improved due to the change of the structure of the FKHR and HepG2. The first time I saw him, I saw him. From now on, the relationship between the two sides will be clearly defined.