リンパ球腫瘍化に関わるインターフェロン系転写因子IRF-4を標的とした創薬研究

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インターフェロン制御因子-4(IRF-4)はIRFファミリーに属する転写因子であり、免疫担当細胞特異的に発現誘導され、細胞増殖に対して正の方向に働く「がん遺伝子」としての性格をもつ。申請者らはISREの配列(ISRE-SAAB1)において、IRF-1は転写を活性し、IRF-4はその活性を抑制することを見出した。そこからISRE-SAAB1の下流につないだレポーター活性の回復を指標としてのIRF-4阻害物質の探索を(財)微生物化学研究会微生物化学研究センターと連携して開始した。現在までに放線菌由来生理活性物質5616検体のスクリーニングが終了したがIRF-4を効果的に阻害する候補物質を見出せていない。一方、ISRE-SAABlの転写活性を上昇させる43検体を同定した。Lot 1894-19から既知の抗がん剤が同定されたが、その物質の誘導体十数種にもISRE-SAAB1の転写活性能を確認した。それら物質の中で、細胞を刺激後、EMSAにてISRE配列のDNA結合能の上昇を認めるものがあり、また、IRF-1遺伝子欠損マウスの脾臓細胞では殺細胞効果が抑制されるものもあった。さらにIRF-1遺伝子欠損マウスMEFでISRE-SAAB1やIFN-βプロモーター転写活性が野生型に比べ低くなることを確認したことからこれら物質の作用機序にIRF-familyの寄与が示唆され現在さらなる解析をおこなっているところである。また一方、細胞障害が無くISRE-SAAB1の転写活性を生じる検体も得られており、今後これらの解析、同定をも同時に行っていく予定である。