CREB情報伝達経路による記憶固定化制御機構の解明

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記憶固定化には、ニューロンにおける新規遺伝子発現が必要不可欠であり、特に転写調節因子CREBによる転写調節の重要性が不可欠である。本研究では、マウス遺伝学的手法を用いてCREB情報伝達経路による記憶固定化制御の分子機構の全体像を明らかにすることを目的として、研究を進めた。(1)記憶固定化に対するCREBの機能的役割の解明CREB活性の抑制が記憶固定化を阻害するため、CREB機能の増強によって記憶固定化能力が向上するのではないかと考え、CREB活性型変異体群を前脳領域特異的に過剰発現するマウスを2種類計4ライン作製・解析した。変異マウスでは、外来遺伝子発現量及びCREB活性の増強に相関して記憶形成能力の向上が観察され、特にCREB活性が高まると短期記憶形成能力の向上も観察された。以上の結果から、CREBが記憶の「強弱」を決定する分子スイッチとして機能し、長期記憶形成ばかりではなく短期記憶制御にも関わることが新たに明らかとなった。さらに、変異マウス群で高発現する遺伝子群を同定し、CREBによる短期記憶形成制御機構を解析した。(2)記憶形成時のCREBの活性化制御機構の解析CREB活性化の指標となる133番目のセリン(S133)をリン酸化するキナーゼ群の一つであるCaMKIVに着目し、野生型CaMKIVの前脳特異的過剰発現マウスを作製・解析した。変異マウスでは、リン酸化CREBレベルの上昇、LTPの増強、記憶固定化能力の向上が観察され、CaMKIVがCREBキナーゼとして記憶能力を正に制御することが強く示唆された。また、老齢マウスではCaMKIV発現量と記憶能力とは正に相関すること、CaMKIV過剰発現マウスでは加齢に伴う記憶能力の低下が観察されないことが示された。以上の(1)-(2)の結果から、CaMKIV-CREB情報伝達経路を操作することで記憶能力を向上させる、また、加齢や精神疾患による記憶能力減退を妨げる可能性が示された。