NMR構造生物学による神経変性疾患の発症機構の解析

利用NMR结构生物学分析神经退行性疾病的发病机制

• 批准号: 18023032
• 负责人: 山口 芳樹
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research (2007)Nagoya City University (2006)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023032/
• 关键词: 蛋白質; 脳神経疾患; 分子認識; 薬学

神経変性疾患に関与するタンパク質のオリゴマー化・繊維化を阻害する薬物を開発することは、疾患の治療や予防に大きく貢献することが期待される。本年度は、糖脂質とタンパク質の超分子形成および天然変性状態にあるタンパク質同士の相互作用に着目して、アミロイドβ-タンパク質(Aβ)、α-synucleinの超高磁場NMR解析を行った。1.NMRによるAβ-GM1複合体の構造解析神経細胞膜に豊富に存在するガングリオシドGM1はAβ重合促進の環境因子の1つとして注目されており、GM1-Aβ複合体が核となってAβの凝集が促進される可能性が報告されている。GM1-Aβ複合体の形成過程およびその凝集メカニズムの構造的基盤を明らかとするため、安定同位体利用NMR法により解析を行った。920MHzの超高磁場NMR装置を利用した計測を行った結果、これまでは観測が困難だった糖脂質ミセルに結合した状態のAβのNMRシグナルを観測することに成功した。さらにNOEや飽和移動を利用したNMRスペクトルの解析から、AβとGM1の相互作用様式が糖鎖部分のみならず脂質部分の集合状態に規定されていることを明らかとした。2.α-synucleinオリゴマーの構造解析神経変性疾患に関与するタンパク質のオリゴマーは細胞毒性との関係から広く注目されているが、オリゴマーの立体構造と活性についての関係はほとんど解明されていない。我々はα-synuclein単量体の構造的知見をもとに、α-synucleinオリゴマーの超高磁場NMR解析を行うことに成功した。その結果、オリゴマーの構造と細胞毒性を議論するための基礎が整った。

God 経 - disorder に masato and す る タ ン パ ク qualitative の オ リ ゴ マ ー change · 繊 dimensions を resistance against す る 薬 content を open 発 す る こ と は や の, disease treatment to prevent large に き く contribution す る こ と が expect さ れ る. は this year, sugar, lipid と タ ン パ ク qualitative の supramolecular formation お よ び - natural state に あ る タ ン パ ク qualitative interaction with people の に with mesh し て, ア ミ ロ イ ド beta タ ン パ ク mass (A beta), alpha synuclein の high field NMR analytical line を っ た. 1. NMR に よ る A beta this complex の structure god 経 membrane に aboundant に exist す る ガ ン グ リ オ シ ド this は A beta overlap promote の environment factor の 1 つ と し て attention さ れ て お り, this - A beta complex が nuclear と な っ て A beta の agglutination が promote さ れ る possibility が report さ れ て い る. This - A beta complex formation の お よ び そ の agglutination メ カ ニ ズ ム の structure of base plate を Ming ら か と す る た め, stable isotopic body using NMR method に よ り parsing line を っ た. 920 MHZ の を using high field NMR device し た measuring line を っ た results, こ れ ま で は 観 が difficult measurement だ っ た sugar lipid ミ セ ル に combining し た state の A beta の NMR シ グ ナ ル を 観 measuring す る こ と に successful し た. さ ら に NOE や saturated mobile を using し た NMR ス ペ ク ト ル の parsing か ら, A beta と this の interaction others が sugar part lock の み な ら ず lipid part の collection status に rules さ れ て い る こ と を Ming ら か と し た. 2. The alpha synuclein オ リ ゴ マ ー の structure 経 god - disorder に masato and す る タ ン パ ク qualitative の オ リ ゴ マ ー は cytotoxicity と の masato is か ら hiroo く attention さ れ て い る が, オ リ ゴ マ ー の three-dimensional structure と active に つ い て の masato is は ほ と ん ど interpret さ れ て い な い. I 々 は alpha synuclein 単 quantity body の structure of knowledge を も と に, alpha synuclein オ リ ゴ マ ー の high field NMR analytical line を う こ と に successful し た. The results of そ <s:1>, the structure of と cytotoxicity を, the basis of するため <s:1> and the whole が discussion った.

项目成果

細胞表層における糖鎖認識の構造基盤:超高磁場NMRと糖鎖ライブラリーによるアプローチ

细胞表面聚糖识别的结构基础：使用超高场核磁共振和聚糖库的方法

• 发表时间: 2007
• 作者: Kitahara;R.;神谷由紀子;坂田絵理;加藤晃一;内海真穂;加藤晃一
• 通讯作者: 加藤晃一

Solution structure and dynamics of Ufm1, a ubiquitin-fold modifier 1

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.02.107
• 发表时间: 2006-04-28
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Sasakawa, H;Sakata, E;Kato, K
• 通讯作者: Kato, K

Conformation and intermolecular interaction of amyloid β-peptide in association with GM1 micelles as revealed by NMR spectroscopy

NMR 波谱揭示了 β-淀粉样蛋白肽与 GM1 胶束的构象和分子间相互作用

• 发表时间: 2007
• 作者: Kitahara;R.;神谷由紀子;坂田絵理;加藤晃一;内海真穂;加藤晃一;Maho Utumi
• 通讯作者: Maho Utumi

920 MHz U1tra-high Field NMR Analyses of Amyloid β-peptide in Association with GM1 Micelles

920 MHz 超高场 NMR 分析与 GM1 胶束相关的淀粉样 β-肽

• 发表时间: 2008
• 作者: Kitahara;R.;神谷由紀子;坂田絵理;加藤晃一;内海真穂
• 通讯作者: 内海真穂

NMR構造生物学による神経変性疾患の発症機構の解析

利用NMR结构生物学分析神经退行性疾病的发病机制

• 发表时间: 2007
• 作者: Kitahara;R.;神谷由紀子;坂田絵理;加藤晃一;内海真穂;加藤晃一;Maho Utumi;住吉晃;山口芳樹
• 通讯作者: 山口芳樹