オートファジーによる選択的なユビキチン化蛋白質輸送機構の解明

通过自噬阐明选择性泛素化蛋白转运机制

• 批准号: 18050035
• 负责人: 小松 雅明
• 金额: $ 4.22万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18050035/
• 关键词: オートファジー; 神経変性疾患; 品質管理; 封入体; ユビキチン; 軸索; 神経変異疾患; プロテアソーム; p62

オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存された蛋白質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。申請者らは、様々な臓器特異的オートファジー不能マウスを作製・解析してきた。昨年度は、脳特異的オートファジー欠損マウスを作製し、そのマウスは反射異常、協調運動障害などの神経変性疾患様症状を示し、その神経細胞内には加齢と共にユビキチン陽性封入体が蓄積すること、大脳皮質、海馬、小脳穎粒層において神経細胞死が起こることを報告した。しかしながら、ユビキチン陽性封入体が形成される分子メカニズムや病態発症機構については不明のままであった。今年度は、超感度プロテオミクス法によりオートファジーにより選択的に分解される分子としてユビキチン結合タンパク質p62を同定した。オートファジー不能細胞において、p62は異常蓄積しp62-ユビキチン陽性の封入体を形成した。重要なことに、p62-ユビキチン陽性の封入体はアルコール性肝炎や多数の神経変性疾患において検出される。驚いたことに、Atg7/p62ダブルノックアウトマウスにおいて封入体形成はほぼ完全に抑制された。このことは、オートファジーによるp62を介したユビキチン化タンパク質の分解がヒト病態発症に関与する封入体形成を抑制することを強く示唆する。また、ロックフェラー大学のYueZhenyu博士との共同研究により、軸索内のオートファジー(Axonalautophagy)の存在を見いだし、その重要性を小脳プルキンエ細胞特異的Atg7欠損マウスの解析により明らかにした。

Eukaryotic preservation is accompanied by protein breakdown. Yeast is the only way to survive in the world. The applicant may not be able to make a decision on the application. In the past year, there have been reports of abnormal reflexes, abnormal motor coordination, and neurological symptoms, as well as increased accumulation of positive neurons in all neurons, and the onset of neuronal cell death in the cortex, hippocampus, and microgranulosa. The molecular structure of the positive inclusion is unknown. This year, the supersensitivity of the method, the molecular decomposition, the molecular decomposition. P62-positive inclusions are formed in the cells that cannot be detected. Important, p62-positive inclusions are detected in patients with hepatitis C and most neurological disorders. Atg7/p62 is the most effective way to inhibit the formation of an encapsulated substance. This is a strong indication of how to suppress the formation of inclusions in the medium of p62, which is related to the decomposition of pathogens. Dr. Yue Zhenyu of the University of Applied Sciences co-studied the existence and importance of Axonalautophagy in the axon and the analysis of cell-specific Atg7 deficiency.

项目成果

オートファジー欠損による凝集体形成機構

自噬缺陷导致的聚集体形成机制

• 发表时间: 2007
• 作者: Masaki;Komatsu;小松 雅明;小松 雅明;小松 雅明;小松 雅明
• 通讯作者: 小松 雅明

凝集体形成とオートファジー

聚集体形成和自噬

• 发表时间: 2008
• 期刊: 実験医学 増刊 26
• 作者: Koike;M.;et. al.;小松 雅明;小松 雅明
• 通讯作者: 小松 雅明

Comprehensive proteomics analysis of autophagy-deficient mouse liver

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2008.01.112
• 发表时间: 2008-04-11
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Matsumoto, Naomi;Ezaki, Junji;Kominami, Eiki
• 通讯作者: Kominami, Eiki

Inhibition of autophagy prevents hippocampal pyralnidal neuron death after hypoxic-ischemic injury.

抑制自噬可防止缺氧缺血性损伤后海马吡啶神经元死亡。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Am J Pathol. 172
• 作者: Koike;M.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body forrnation in autophagy-deficient mice.

p62 的稳态水平控制自噬缺陷小鼠的细胞质包涵体形成。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cell 131
• 作者: Komatsu;M.;et. al.
• 通讯作者: et. al.