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Comprehensive search for autophagy-selective substrates and elucidation of their degradation mechanisms

全面寻找自噬选择性底物并阐明其降解机制

基本信息

批准号：
21H04771
负责人：
小松雅明
金额：
$ 26.87万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-05 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

オートファジーの対象となるミスフォールドや変性したタンパク質は、ユビキチン化されp62と結合、液―液相分離（LLPS）によって液滴となる。この液滴は、さらに分解性のタンパク質ゲルへと相転移し、オートファジーにより分解される。通常、LLPSにより生じた液滴は生体内で多彩な機能を発揮することが知られている。一方、p62液滴・ゲルに関してはそのオートファジー分解に関しては理解が進んでいる一方、p62液滴・ゲルの細胞機能に関しては不明な点が多い。NRF2は抗酸化ストレスのマスター転写因子であり、通常KEAP1の酸化還元状態によって制御される。今回、 LLPSにより形成されたp62液滴・ゲルがULK1によりリン酸化されると、KEAP1がp62ボディに隔離され、酸化還元に依存しない形でNRF2が活性化することを明らかにした。この酸化還元に依存しないNRF2活性化が生体内で持続すると、過角化による食道・前胃の閉塞、その結果として栄養失調や脱水による重度の成長遅延が起こることも見出した。この酸化還元に依存しないNRF2が活性化機構をRedox-independent stress responseと名付けた。

The combination of p62, liquid-liquid separation (LLPS), liquid-liquid phase separation (LPLD), liquid-liquid phase separation (LPLD), liquid-liquid phase separation (LPLD) and liquid-liquid phase separation (LPLD). The liquid droplet, the decomposability, the phase shift, the phase shift, the decomposition, the decomposition. In general, LLPS liquid droplets can be used in the body to make sure that they are sensitive. On the one hand, p62 droplets do not need to be detected. It is understood that on the other hand, the p62 droplet cell phone can check the number of unknown points. NRF2 anti-acidizing, anti This time, the LLPS device formed a series of liquid droplets, such as liquid droplets, ULK1 droplets, acidizing agents, KEAP1 droplets, KEAP1 p62 droplets, acid isolators, acidizing agents, and acidizing agents. The dependence of NRF2 on acidification is sensitive. Acidification is also dependent on the activation of NRF2 in vivo, hyperkeratosis, esophageal anterior stomach blockage, and the results show that the growth of dehydration is severe, and the growth is delayed. The acidizing effect depends on the activation mechanism of the Redox-independent stress response NRF2.