Comprehensive search for autophagy-selective substrates and elucidation of their degradation mechanisms

全面寻找自噬选择性底物并阐明其降解机制

• 批准号: 21H04771
• 负责人: 小松 雅明
• 金额: $ 26.87万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04771/
• 关键词: オートファジー; 選択的オートファジー; 液―液相分離; p62; NRF2; ユビキチン; 液ー液相分離; KEAP1; 液滴

オートファジーの対象となるミスフォールドや変性したタンパク質は、ユビキチン化されp62と結合、液―液相分離（LLPS）によって液滴となる。この液滴は、さらに分解性のタンパク質ゲルへと相転移し、オートファジーにより分解される。通常、LLPSにより生じた液滴は生体内で多彩な機能を発揮することが知られている。一方、p62液滴・ゲルに関してはそのオートファジー分解に関しては理解が進んでいる一方、p62液滴・ゲルの細胞機能に関しては不明な点が多い。NRF2は抗酸化ストレスのマスター転写因子であり、通常KEAP1の酸化還元状態によって制御される。今回、 LLPSにより形成されたp62液滴・ゲルがULK1によりリン酸化されると、KEAP1がp62ボディに隔離され、酸化還元に依存しない形でNRF2が活性化することを明らかにした。この酸化還元に依存しないNRF2活性化が生体内で持続すると、過角化による食道・前胃の閉塞、その結果として栄養失調や脱水による重度の成長遅延が起こることも見出した。この酸化還元に依存しないNRF2が活性化機構をRedox-independent stress responseと名付けた。

受到自噬的折叠或变性的蛋白质被泛素化并结合到p62，然后被液体液相分离（LLP）掉落。这些液滴会经历相变向可降解的蛋白质凝胶，并通过自噬降解。众所周知，LLP产生的液滴通常在体内表现出多种功能。另一方面，尽管了解p62液滴和凝胶的自噬降解正在发展，但关于p62液滴和凝胶的细胞功能有许多未知数。 NRF2是抗氧化应激的主要转录因子，通常受KEAP1的氧化还原状态调节。在本文中，我们透露，当由LLP形成的P62液滴和凝胶被ULK1磷酸化时，KEAP1在p62体中隔离，而NRF2则以非氧化还原的方式激活。还发现，当这种非氧化还原依赖性的NRF2激活持续存在体内，食管的阻塞和由于过度促成而导致的前足，导致由于营养不良和脱水而导致严重的生长迟缓。这种独立于氧化还原的NRF2非依赖性激活机制被命名为非氧化还原的应力反应。

项目成果

選択的オートファジー：狙われるには理由がある

选择性自噬：它成为目标是有原因的

• 发表时间: 2022
• 作者: Kazunori Yamahira;Satoshi Ansai;Ryo Kakioka;et al.;小松雅明
• 通讯作者: 小松雅明

p62液滴介在性オートファジーによる超分子複合体の分解機構

p62液滴介导的自噬降解超分子复合物的机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Hara Yusuke;Yamamoto Daisuke;小松雅明
• 通讯作者: 小松雅明

マルチモードオートファジー 多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解

多模式自噬：了解与各种途径和选择性交织在一起的自降解系统

「選択的オートファジー：狙われる理由の解明が進む」

“选择性自噬：理解其目标的进展”

• 发表时间: 2021
• 期刊: 実験医学
• 作者: 瀬川 勝盛;小松雅明
• 通讯作者: 小松雅明

順天堂大学大学院医学研究科 器官・細胞生理学（生理学２）

顺天堂大学医学研究生院、器官细胞生理学（生理学2）