凝集体形成分子p62による神経変性疾患封入体形成機構

聚集体形成分子p62在神经退行性疾病中形成包涵体的机制

• 批准号: 20023029
• 负责人: 小松 雅明
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023029/
• 关键词: オートファジー; p62; ユビキチン; 凝集体; 神経変性疾患; Nbr1; Atg7

研究目的 オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存された蛋白質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した自己分解を介したアミノ酸供給による生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。一方、申請者らは脳特異的オートファジー不能マウスを作製・解析し、オートフナジー不全がヒト神経変性疾患の特徴的構造体であるユビキチン陽性封入体形成を伴った神経変性疾患を引き起こすことを明らかにした。さらに、封入体形成の責任分子としてオートファジーにて選択的に分解されるユビキチン結合タンパク質p62の同定に成功した。つまり、オートファジー不全よるp62過剰蓄積が、ユビキチン-p62陽性の封入体形成を導くことを見出した。本研究では、封入体形成因子p62の神経変性疾患における病態生理的意義の解明を目指す。研究結果今回、我々は、オートファジーの障害がp62の異常な蓄積・凝集化に依存して抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現誘導を起こすことを見出した。抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現は転写因子Nrf2により正に制御されることが明らかにされているが、我々は、p62がNrf2の分解を制御するユビキチンリガーゼKeap1と直接相互作用することを発見した。さらに、構造学的解析から、p62の結合するKeap1の領城が、Nrf2の結合するKeap1の領域と同じ領域であることを明らかにした。つまり、P62が細胞内に過剰に蓄積した場合、Keap1とNrf2の結合を競合的に阻害し、Nrf2の分解が阻害され、その結果、抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現が誘導されるという新しい生体防御の仕組みがあることが判明した。今後、神経変性疾患モデルマウスおよびヒト病態部位でも同様の現象が起こっているか否かを検証する予定である。

Objective: To study the proteolysis mechanism of eukaryotes associated with membrane formation. Yeast is the only way to survive. On the one hand, the applicant has a unique ability to control, analyze, and analyze the structure characterized by incomplete neurological disorders. The molecules responsible for the formation of the capsule were successfully identified by the molecular structure of the capsule. P62 over-accumulation, over-p62 positive inclusion formation and over-p62 positive inclusion formation This study aimed to clarify the physiological significance of envelop forming factor p62 in neurodegenerative diseases. The results of this study show that the abnormal accumulation and aggregation of p62 depends on the induction of protein expression in the anti-acidification group. Anti-acidification protein group gene generation is controlled by the positive interaction factor Nrf2, and the positive interaction factor Nrf2 is controlled by the positive interaction factor p62. In addition, the structural analysis, p62 association, Keap1 domain and Nrf2 association, Keap1 domain and Nrf2 domain are also discussed. In the case of intracellular accumulation of P62, inhibition of the combination of Keap1 and Nrf2, inhibition of the decomposition of Nrf2, and the induction of gene expression in anti-acidification plasma groups, new biological defense groups were identified. In the future, the phenomenon of neurodegenerative diseases and pathological sites will be determined.

项目成果

選択的オートファジーの破錠に伴う細胞内変動

与选择性自噬破坏相关的细胞内波动

• 发表时间: 2008
• 作者: Ichimura;Y.;Komatsu;M.;小松雅明;小松雅明;小松雅明;小松雅明;小松雅明;Masaaki Komatsu;Masaaki Komatsu;小松雅明
• 通讯作者: 小松雅明

Discovery of Atg5/Atg7-independent alternative macroautophagy

• DOI: 10.1038/nature08455
• 发表时间: 2009-10-01
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Nishida, Yuya;Arakawa, Satoko;Shimizu, Shigeomi
• 通讯作者: Shimizu, Shigeomi

Biochemical and morphological detection of inclusion bodies in autophagy-deficient mice.

自噬缺陷小鼠包涵体的生化和形态学检测。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Methods in Enzymology 453
• 作者: Waguri;Komatsu
• 通讯作者: Komatsu

Essential role of macroautophagy in pancreatic β-cell survival and proliferation.

巨自噬在胰腺 β 细胞存活和增殖中的重要作用。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Cell Metab. 4
• 作者: Jung;HS.;Chung;KW.;Kim;JW.;Kim;J.;Komatsu M.;Tanaka;K.;Nguyen;YH.;Kang;TM.;Jeong;YT.;Han;MS.;Lee;MK.;Kim;KW.;and ^*Lee;MS.
• 通讯作者: MS.

Important roles of autophagy-specific substrate p62 in environmental stress response.

自噬特异性底物 p62 在环境应激反应中的重要作用。

• 发表时间: 2009
• 作者: Ichimura;Y.;Komatsu;M.;小松雅明;小松雅明;小松雅明
• 通讯作者: 小松雅明