ｐ６２によるオートファジーとストレス応答制御の統合的理解

p62 对自噬和应激反应调节的综合理解

• 批准号: 18F18099
• 负责人: 小松 雅明
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Juntendo University (2019)Niigata University (2018)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18F18099/
• 关键词: オートファジー; p62; NBR1; Keap1; Nrf2; p62/SQSTM1; 液－液相分離; 筋萎縮性側索硬化症; 前頭側頭型認知症; 骨ページェット病

NBR1は、p62と同様のドメイン構造を有する選択的オートファジーアダプタータンパク質であり、ユビキチン化タンパク質、ペルオキシソーム、侵入細菌のオートファジー分解に関与することが報告されている。NBR1はN末端のPhox1 and Bem1p（PB1）ドメインを介してp62と結合し、オートファジーにより分解される選択的分解基質でもある。今回、我々は細胞内のp62液滴形成およびNrf2活性化におけるNBR1の役割を調べた。マウス初代培養肝細胞にNBR1を発現させるとオートファジーによるp62液滴の分解が特異的に阻害され、p62の蓄積・濃縮が起こるとともにNrf2の活性化に必要なS349のリン酸化が促進されることを見出した。マウス初代培養肝細胞において内因性NBR1はストレスに応じて発現量が上昇し、p62を介したNrf2の活性化が増進した。一方、NBR1を欠失したマウス初代培養肝細胞では、ストレスに応じたp62の蓄積・濃縮のみならず、Nrf2活性化も抑制されていた。これらのことは、NBR1はp62の液－液相分離を促進しp62液滴にKeap1を隔離することで、Nrf2を活性化させるストレス調節因子であることを意味する（EMBO Rep. 2020）。上述の研究成果に加えて、p62/SQSTM1あるいは選択的オートファジーの複数の総説を細胞生物学分野において影響力のある学術誌に上梓した（JMB 2019, JCB 2020）。

With others in NBR1 は, p62 と の ド メ イ ン a す を construction る sentaku of オ ー ト フ ァ ジ ー ア ダ プ タ ー タ ン パ ク qualitative で あ り, ユ ビ キ チ ン change タ ン パ ク qualitative, ペ ル オ キ シ ソ ー ム, invading bacteria の オ ー ト フ ァ ジ ー decomposition に masato and す る こ と が report さ れ て い る. NBR1 は N terminal の Phox1 and Bem1p (PB1) ド メ イ ン を interface し て p62 と し, オ ー ト フ ァ ジ ー に よ り decomposition さ れ る sentaku decomposition of matrix で も あ る. This time, in my 々 および cells, <s:1> p62 droplets formed およびNrf2 activation におけるNBR1 <s:1> cells for を regulation べた. マ ウ ス original culture hepatocytes に NBR1 を 発 now さ せ る と オ ー ト フ ァ ジ ー に よ る p62 droplet の decomposition が specific に resistance against さ れ, p62 の accumulation, enrichment が up こ る と と も に Nrf2 の activeness に necessary な S349 の リ ン acidification が promote さ れ る こ と を shows し た. マ ウ ス original culture hepatocytes に お い て endogenous NBR1 は ス ト レ ス に 応 じ て 発 now rising が し, p62 を interface し た Nrf2 の activeness が rights into し た. Side, NBR1 を owe lost し た マ ウ ス original culture hepatocytes で は, ス ト レ ス に 応 じ た p62 の accumulation, enrichment の み な ら ず, Nrf2 activity も inhibit さ れ て い た. こ れ ら の こ と は, NBR1 は p62 の liquid - liquid separation を promote し p62 droplet に Keap1 を isolation す る こ と で, Nrf2 を activeness さ せ る ス ト レ ス adjustment factor で あ る こ と を mean す る (EMBO Rep., 2020). The の research に plus え て, p62 / SQSTM1 あ る い は sentaku of オ ー ト フ ァ ジ ー の plural の 総 said を cell biology eset に お い て influence の あ る academic ambition に catalpa し た (JMB 2019, JCB, 2020).

项目成果

Measuring Nonselective and Selective Autophagy in the Liver.

测量肝脏中的非选择性和选择性自噬。

• DOI: 10.1007/978-1-4939-8873-0_34
• 发表时间: 2019
• 期刊: Methods in Molecular Biology
• 作者: Fukuda T;Bouchi R;Takeuchi T;Amo-Shiinoki K;Kudo A;Tanaka S;Tanabe M;Akashi T;Hirayama K;Odamaki T;Igarashi M;Kimura I;Tanabe K;Tanizawa Y;Yamada T;Ogawa Y;Ueno T and Komatsu M
• 通讯作者: Ueno T and Komatsu M

Selective turnover of p62-liquid droplets through autophagy

通过自噬选择性翻转 p62 液滴

• 发表时间: 2020
• 作者: Prabakaran Thanes;...Paludan Soren R;Masaaki Komatsu
• 通讯作者: Masaaki Komatsu

文部科学省 新学術領域研究 マルチモードオートファジー 多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解

文部科学省新学术领域研究多模式自噬了解与各种途径和选择性交织的自降解系统

Heparan sulfate and clusterin: Cleaning squad for extracellular protein degradation

• DOI: 10.1083/jcb.202001159
• 发表时间: 2020-02
• 期刊: The Journal of Cell Biology
• 作者: Pablo Sánchez-Martín;M. Komatsu

日本学術振興会 日中韓フォーサイト事業 オートファジー、代謝と神経変性疾患

日本学术振兴会、日中韩前瞻计划、自噬、代谢与神经退行性疾病