オートファジーの破綻によるヒト病態発症機序の解明

阐明自噬破坏引起的人类疾病发病机制

• 批准号: 21679002
• 负责人: 小松 雅明
• 金额: $ 42.43万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (S)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21679002/
• 关键词: オートファジー; p62; Keap1; Nrf2; 癌; 凝集体; ユビキチン; Nbr1; Alfy

研究目的我々は、オートファジーがユビキチン-プロテアソーム系と共にタンパク質やオルガネラの品質管理機構に貢献し、その破綻が肝障害、肝細胞がんや神経変性疾患を引き起こすこと、更に、一般に非選択的分解機構と考えられてきたオートファジーに上記病態発症に関与する選択基質があることを見出した。本研究の特色は、現在、国内外で未曾有の発展を遂げているオートファジー研究の中でも、これまでの我々の研究実績を基軸に「選択的オートファジーの破綻による病態発症」に焦点を当て、健康社会実現を目指した先駆的研究を展開することにある。研究成果今回、ヒト肝細胞がん患者の約25%においてオートファジー選択的基質p62が過剰に蓄積しp62とKeap1陽性の凝集体が形成されること、さらにその腫瘍部位において転写因子Nrf2が活性化されていることを発見した。さらに、p62を蓄積し、且つNrf2を活性化しているヒト肝細胞がんにおいて、p62遺伝子を欠損させると足場非依存的ながん細胞の増殖が抑制されること、その増殖障害はp62の野生型の過剰発現で回復する一方、Keap1と相互作用できないp62,変異体の過剰発現では回復されないことを確認した。従って、p62の蓄積、凝集を介したNrf2の活性化は、肝細胞がんの生存戦略に利用されていることを意味する。このことは、オートファジーを欠損したマウス肝臓においてp62の過剰蓄積を伴った腫瘍が形成されること、さらにその腫瘍形成がp62の同時欠損により大幅に抑制される知見とも一致した。

The purpose of this study is to explore the contribution of the quality management organization to the quality management system, the defects of liver damage, liver cell disease and other diseases, and the general non-selected decomposition mechanism. The characteristics of this study are that there has been no development in China and abroad at present, and the focus of this study is on the development of advanced research on healthy social reality. The results showed that about 25% of the patients with liver cancer were found to have activated Nrf2 in the tumor site, and the matrix p62 and p62-Keap1 positive aggregates were accumulated. In addition, p62 accumulation and Nrf2 activation in liver cells, p62 gene deficiency, and field independent inhibition of cell proliferation, and proliferation inhibition in wild-type p62 overexpression, Kep1 and interaction with p62, allogeneic overexpression were confirmed. The accumulation and aggregation of p62 in liver cells are mediated by activation of Nrf2, and the survival and utilization of Nrf2 in liver cells are also discussed. The formation of the tumor was greatly inhibited by the accumulation of p62 in the liver.

项目成果

Discovery of Atg5/Atg7-independent alternative macroautophagy

• DOI: 10.1038/nature08455
• 发表时间: 2009-10-01
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Nishida, Yuya;Arakawa, Satoko;Shimizu, Shigeomi
• 通讯作者: Shimizu, Shigeomi

PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy.

• DOI: 10.1083/jcb.200910140
• 发表时间: 2010-04-19
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Matsuda N;Sato S;Shiba K;Okatsu K;Saisho K;Gautier CA;Sou YS;Saiki S;Kawajiri S;Sato F;Kimura M;Komatsu M;Hattori N;Tanaka K
• 通讯作者: Tanaka K

Autophagy regulates lipid metabolism.

• DOI: 10.1038/nature07976
• 发表时间: 2009-04-30
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Singh, Rajat;Kaushik, Susmita;Wang, Yongjun;Xiang, Youqing;Novak, Inna;Komatsu, Masaaki;Tanaka, Keiji;Cuervo, Ana Maria;Czaja, Mark J.
• 通讯作者: Czaja, Mark J.

Important roles of autophagy-specific substrate p62 in environmental stress response.

自噬特异性底物 p62 在环境应激反应中的重要作用。

• 发表时间: 2009
• 作者: Ichimura;Y.;Komatsu;M.;小松雅明;小松雅明;小松雅明
• 通讯作者: 小松雅明

Adipose-specific deletion of autophagy-related gene 7 (atg7) in mice reveals a role in adipogenesis

• DOI: 10.1073/pnas.0906048106
• 发表时间: 2009-11-24
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Zhang, Yong;Goldman, Scott;Jin, Shengkan
• 通讯作者: Jin, Shengkan