GTP結合蛋白によるcAMPシグナルの制御メカニズム

GTP结合蛋白对cAMP信号的控制机制

• 批准号: 18057018
• 负责人: 石川 義弘
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18057018/
• 关键词: Gタンパク質; Epac; PKA; アデノウイルス; 発育変化; 細胞内シグナル

cAMPはG結合タンパク質によって制御される代表的な細胞内シグナル系である。カテコラミン受容体などにアゴニストが結合すると刺激性G蛋白質の活性化を引き起こし,これがアデニル酸シクラーゼの活性化とcAMP依存性キナーゼ(PKA)の活性化を引き起こす。PKAは細胞内の多数の蛋白をリン酸化することにより機能変化をもたらし細胞機能を制御している。従来cAMPの標的分子の主体はPKAであるとされてきたが,近年Epac(Exchange Protein directly Activated by cAMP)と呼ばれるグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)がcAMPによって直接活性化されることが証明された。EpacはRapなどのG蛋白質活性を制御することが知られているが,その詳細は明らかでない。本申請ではこの新規G蛋白質活性調節分子であるEpacのcAMPシグナルにおける役割を、心血管系組織を中心に検討した。心血管系は成長段階とともに細胞蛋白発現量あるいはサブタイプ比率がダイナミックに変化することが知られており,この変化が発育段階における心機能調節と密接な関連をもつとされる。Epacには組織分布の異なる2つのサブタイプが存在するが,これらの発現が発育段階に応じてどのように変化するのかを心臓,肺,腎臓,脳において検討したところ,発育段階および臓器によって特徴的な変化をしめすことがわかった。このことはEpacが臓器の発育に重要な役割を果たす可能性を意味する。さらに我々は過大発現マウスを用いた実験の結果から,心筋炎などの心機能低下が知られているが,Epacがサイトカインシグナルにおいて重要な役割を果たすことがわかってきた。Epac過大発現マウスにLPS刺激による心不全を起こし,心機能を測定したところ,野生種に比較して著名に心機能の低下が予防できることがわかった。このことはEpacが心機能維持に大切な役割を果たすことを意味する。以上の結果から,心血管系においてGTP結合蛋白はcAMPシグナルの調節を受け,心機能などの維持に重要な役割を果たすと考えられる。

cAMP によって G binds to タ パ パ パ によって to control the される represented な シグナ である line である in な cells. カ テ コ ラ ミ ン by let body な ど に ア ゴ ニ ス ト が combining す る と excitant G protein の activeness を lead き up こ し, こ れ が ア デ ニ ル acid シ ク ラ ー ゼ の activeness と cAMP dependency キ ナ ー ゼ (PKA) の activeness を lead き up こ す. In PKA て cells, <s:1> most <s:1> proteins are をリ, <s:1> acidified, する, て, とによ, <s:1>, functional changes, を, <s:1>, たら, and the functions of the blast cells を control, て, る, and る. Youdaoplaceholder0 in recent years, Epac(Exchange Protein directly Activated by CAMP) と shout ば れ る グ ア ニ ン ヌ ク レ オ チ ド exchange factor (GEF) が cAMP に よ っ て directly activeness さ れ る こ と が prove さ れ た. Epac は Rap な ど の G protein active を suppression す る こ と が know ら れ て い る が, そ の detailed は Ming ら か で な い. This application で は こ の new rules on G protein activity regulating molecular で あ る Epac の cAMP シ グ ナ ル に お け cut を, cardiovascular department organization を る service center に beg し 検 た. Cardiovascular system は growth Duan Jie と と も に cell protein 発 now quantity あ る い は サ ブ タ イ プ ratio が ダ イ ナ ミ ッ ク に variations change す る こ と が know ら れ て お り, こ の variations change が 発 yukon Duan Jie に お け る heart functional regulation と contact な masato even を も つ と さ れ る. Epac に は の distribution different な る 2 つ の サ ブ タ イ プ が exist す る が, こ れ ら の 発 now が 発 yukon Duan Jie に 応 じ て ど の よ う に variations change す る の か を viscera heart, lung, kidney viscera, 脳 に お い て beg し 検 た と こ ろ, etc.for 発 Duan Jie お よ び viscera に よ っ て of 徴 な variations change を し め す こ と が わ か っ た. The development of に important な service を results たす possibility を implies する. Excessive さ ら に I 々 は 発 now マ ウ ス を with い た be 験 の results か ら, heart muscle inflammation な ど の low heart function が know ら れ て い る が, Epac が サ イ ト カ イ ン シ グ ナ ル に お い て important な "を cut fruit た す こ と が わ か っ て き た. Too much Epac 発 now マ ウ ス に LPS stimulation に よ る heart insufficiency を up こ し, determination of heart function を し た と こ ろ, wild に compare し て famous に low の が heart function to prevent で き る こ と が わ か っ た. The maintenance of cardiac function by に large slice な work to achieve を results たす とを とを means する. の above results か ら, cardiovascular system に お い て GTP binding protein made は cAMP シ グ ナ ル の adjust を け, heart function な ど の maintain に important な "を cut fruit た す と exam え ら れ る.

项目成果

Epacl promotes intimal cushion formation of the rat buctus arteriosus by enhancing smooth muscle cell migration.

Epacl 通过增强平滑肌细胞迁移来促进大鼠动脉瘤的内膜垫形成。

• 发表时间: 2007
• 作者: 赤池 徹;横山 詩子;全 紅;岩本 眞理;石川 義弘;南沢 享
• 通讯作者: 南沢 享

Type 5 adenyly cyclase disruption increases longevity and protect against sterss

5 型腺苷酸环化酶破坏可延长寿命并防止应激

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cell 130
• 作者: Yan L;Vatner DE;Ivessa A;Ge H;Chen W;Hirotani S;Ishikawa Y;Sadoshima J;and Vatner SF
• 通讯作者: and Vatner SF

Disruption of Type 5 adenylyl cyclase enhances desensitization of the cyclic adenosine monphsphate signal and increases the Akt signal with chronic catecholanine stress

破坏 5 型腺苷酸环化酶可增强环腺苷一磷酸信号的脱敏作用，并增加慢性儿茶酚胺应激下的 Akt 信号

• 发表时间: 2007
• 期刊: Circulation 116
• 作者: Okumura S;Vatner DE;Kurotani R;Bai Y;Gao S;Yuan Z;Iwatsubo K;Ulucan C;Kawade J;Ghosh K;Vatner FS;and Ishikawa Y
• 通讯作者: and Ishikawa Y

Disruption of type 5 adenylyl cyclase preserves cardiac function against chronis catecholamine stress

破坏 5 型腺苷酸环化酶可保护心脏功能免受慢性儿茶酚胺应激

• 发表时间: 2007
• 作者: Okumura S;Minamisawa S;Ishikawa Y
• 通讯作者: Ishikawa Y

Disruption of sarcalumenin impairs SERCA2a stability and deteriorates cardiac function in response to pressure overload

肌钙蛋白的破坏会损害 SERCA2a 稳定性并恶化压力超负荷时的心脏功能

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cardiovascular Res. 77
• 作者: Yokoyama U;Sato Y;Akaike T;Ishida S;Sawada J;Nagao T;Quan H;Jin M;Iwamoto M;Yokota S;Ishikawa Y;and Minamisawa S;Shimura M. Minamisawa S. Takeshima H. Bai Y. Mouri M. Umemura S. And Ishikawa Y
• 通讯作者: Shimura M. Minamisawa S. Takeshima H. Bai Y. Mouri M. Umemura S. And Ishikawa Y