細胞外環境・ニッチと造血前駆細胞の相互作用における細胞動態と増殖シグナル制御

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骨髄微小環境を形成するニッチ細胞及び細胞外マトリックス群との相互作用により,造血幹細胞及び前駆細胞の増殖,生存,分化は緻密な制御を受ける。細胞外環境による細胞増殖及び機能制御の分子機構について,造血幹細胞の著しい増幅がみられる抑制性アダプター蛋白質Lnkの遺伝子欠損マウスを起点とし,ニッチ細胞及び細胞外マトリックス群と造血幹細胞及び前駆細胞群の相互作用のメカニズム,制御分子機構に焦点を当てて解析した。Lnk欠損造血幹細胞ではトロンボポイエチン(TPO)依存性増殖が亢進し,正常細胞では起こらないTPO単独刺激での自己複製がみられることなど,造血幹細胞においてはc-Mplシグナルの抑制が主な作用点であることを明らかにした。細胞接着及び細胞形態制御機構との関係にっいて遺伝子発現や増殖反応を起こさない血小板を用い解析を進め,Lnk欠損血小板は,正常血小板がフィブリノーゲン上で示すラミリポディア形成を示さず,フィロボディア優位な形態を取ることがわかった。インテグリンの刺激依存的なインテグリンβ鎖リン酸化の制御にLnkが関与するという新しい制御機構を明らかにした。Lnkが巨核球系細胞のc-Mp1依存性増殖あるいは成熟を抑制すること,TPOとインテグリンリガンドであるVCAM-1による共刺激における細胞応答を規定していることを明らかにした。Lnkがサイトカインシグナルを負に制御するとともにインテグリン受容機構からのシグナルにも関与することを示した。