細胞外環境・ニッチと造血前駆細胞の相互作用における細胞動態と増殖シグナル制御

细胞外环境/生态位与造血祖细胞相互作用中的细胞动力学和增殖信号调节

• 批准号: 18060009
• 负责人: 高木 智
• 金额: $ 2.94万
• 依托单位: Research Institute, International Medical Center of Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18060009/
• 关键词: 細胞・組織; シグナル伝達; 発生・分化; 免疫学; 再生医学; 細胞接着; 細胞骨格系; インテグリン

骨髄微小環境を形成するニッチ細胞及び細胞外マトリックス群との相互作用により,造血幹細胞及び前駆細胞の増殖,生存,分化は緻密な制御を受ける。細胞外環境による細胞増殖及び機能制御の分子機構について,造血幹細胞の著しい増幅がみられる抑制性アダプター蛋白質Lnkの遺伝子欠損マウスを起点とし,ニッチ細胞及び細胞外マトリックス群と造血幹細胞及び前駆細胞群の相互作用のメカニズム,制御分子機構に焦点を当てて解析した。Lnk欠損造血幹細胞ではトロンボポイエチン(TPO)依存性増殖が亢進し,正常細胞では起こらないTPO単独刺激での自己複製がみられることなど,造血幹細胞においてはc-Mplシグナルの抑制が主な作用点であることを明らかにした。細胞接着及び細胞形態制御機構との関係にっいて遺伝子発現や増殖反応を起こさない血小板を用い解析を進め,Lnk欠損血小板は,正常血小板がフィブリノーゲン上で示すラミリポディア形成を示さず,フィロボディア優位な形態を取ることがわかった。インテグリンの刺激依存的なインテグリンβ鎖リン酸化の制御にLnkが関与するという新しい制御機構を明らかにした。Lnkが巨核球系細胞のc-Mp1依存性増殖あるいは成熟を抑制すること,TPOとインテグリンリガンドであるVCAM-1による共刺激における細胞応答を規定していることを明らかにした。Lnkがサイトカインシグナルを負に制御するとともにインテグリン受容機構からのシグナルにも関与することを示した。

Bone marrow and small environment を formation す る ニ ッ チ cells and extracellular マ び ト リ ッ ク ス group と の interaction に よ り, hematopoietic stem cells and び 駆 の rights, survival, differentiation は dense な suppression を by け る. Extracellular environment に よ る cells raised colonization and び function suppression の molecular institutions に つ い て, hematopoietic stem cells の the し い rights of が み ら れ る inhibitory ア ダ プ タ ー Lnk protein の heritage 伝 son owe loss マ ウ ス を starting point と し, ニ ッ チ cells and extracellular マ び ト リ ッ ク ス group と hematopoietic stem cells and び 駆 group の interaction の メ カ ニ ズ ム, suppression of molecular machines Construct the に focus を when てて resolves た. Lnk owe the damage of hematopoietic stem cell で は ト ロ ン ボ ポ イ エ チ ン (TPO) dependence rights colonization が hyperthyroidism し, normal cells で は up こ ら な い TPO 単 stimulus alone で の their copy が み ら れ る こ と な ど, hematopoietic stem cells に お い て は c - Mpl シ グ ナ ル の inhibit が main な point で あ る こ と を Ming ら か に し た. Cells then imperial institutions and び cells form system と の masato is に っ い て heritage 伝 son 発 や raised now yield anti 応 を up こ さ な platelet を い い analytic を into め, platelet は Lnk owe loss, normal platelet が フ ィ ブ リ ノ ー ゲ ン で す indicated on ラ ミ リ ポ デ ィ ア formation を さ ず, フ ィ ロ ボ デ ィ ア primacy な form を take る こ と が わ か っ た. イ ン テ グ リ ン の stimulus dependent な イ ン テ グ リ ン beta lock リ ン acidification の suppression に Lnk が masato and す る と い う new し い system royal institution を Ming ら か に し た. Lnk が giant nuclear ball cell の c - Mp1 dependency raised colonization あ る い は mature を inhibit す る こ と, TPO と イ ン テ グ リ ン リ ガ ン ド で あ る VCAM 1 に よ る total stimulus に お け る cells 応 answer を regulation し て い る こ と を Ming ら か に し た. Lnk が サ イ ト カ イ ン シ グ ナ ル を negative に suppression す る と と も に イ ン テ グ リ ン by let agency か ら の シ グ ナ ル に も masato and す る こ と を shown し た.

项目成果

Lnk,An Adaptor Protcin,Modulates Signals mediated through integrins and cytokine receptors in hematopoietic progenitors

Lnk，一种接头蛋白，调节造血祖细胞中通过整合素和细胞因子受体介导的信号

• 发表时间: 2007
• 作者: Takizawa;H.
• 通讯作者: H.

Lnk negatively regulates self-renewal of hematopoietic stem cells by modifying thrombopoietin-mediated signal transduction

• DOI: 10.1073/pnas.0606238104
• 发表时间: 2007-02-13
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Seita, Jun;Ema, Hideo;Nakauchi, Hirornitsu
• 通讯作者: Nakauchi, Hirornitsu

Growth and maturation of megakaryocytes is regulated by Lnk/Sh2b3 adaptor protein through crosstalk between cytokine- and integrin-mediated signals

• DOI: 10.1016/j.exphem.2008.02.004
• 发表时间: 2008-07-01
• 期刊: EXPERIMENTAL HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.6
• 作者: Takizawa, Hitoshi;Eto, Koji;Takaki, Satoshi
• 通讯作者: Takaki, Satoshi

Dual-functional adaptor Lnk controls lymphohematopoietic cells by regulatingcytokine- and adhesion-dependent signals

双功能适配器 Lnk 通过调节细胞因子和粘附依赖性信号来控制淋巴造血细胞

• 发表时间: 2007
• 作者: Takaki;S.
• 通讯作者: S.

Cytokines regulate postnatal hematopoietic stem cell expansion: opposing roles of thrombopoietin and LNK

• DOI: 10.1101/gad.385606
• 发表时间: 2006-08-01
• 期刊: GENES & DEVELOPMENT
• 影响因子: 10.5
• 作者: Buza-Vidas, Natalija;Antonchuk, Jennifer;Jacobsen, Sten Eirik W.
• 通讯作者: Jacobsen, Sten Eirik W.