リンパ球前駆制御及び幹細胞の産生・維持機構と免疫監視機構の再生制御

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免疫監視機構の主体となるリンパ球の発生・分化について、造血幹細胞やリンパ球前駆細胞の増幅分化制御機構及び増幅の場に注目して解析し、免疫監視機構の再生や強化法への基盤確立を試みた。Lnkは、その欠損によって造血幹細胞の増加及び機能亢進が生じることから、造血幹細胞の新しい抑制性制御機構を担う分子であることが明らかになってきている。これまでにLnk阻害体を開発し、その免疫監視機構の再生・制御への応用の可能性を検討した。本年度はさらにLnk依存性制御系の作用機序について解析を進めた。Lnk欠損により造血幹細胞の増加に至る分子機構、白血病化することなく増加する過程の解析を試みた。Lnk欠損によって生じる造血幹細胞の増加及び機能亢進には、トロンボポイエチン(TPO)受容体からのシグナル増強が大きく関与することをLnk/TPO重複欠損マウスの作成ならびに種々の培養系や生化学的解析により明らかにした。骨髄移植モデル系にてLnkの一過性阻害でも造血前駆細胞の生着能が亢進することを示しており、またTPO欠損下でLnk欠損の影響は相当に減弱するものの消失はせず、他機構の関与が依然考えられた。Lnkファミリー蛋白質が、アクチン細胞骨格系の制御に関与する可能性を示し、Lnk欠損造血前駆細胞、脾臓B細胞、血小板などの細胞外基質上での細胞動態に変化がみられること、細胞外基質や接着分子からの刺激受容系において変化が生じていることを明らかにし、免疫監視機構維持における新しい制御機構を示した。