造血幹細胞の抑制性シグナル制御分子とその修飾による造血能増強

造血干细胞抑制性信号控制分子及其修饰增强造血能力

• 批准号: 17045009
• 负责人: 高木 智
• 金额: $ 3.71万
• 依托单位: Research Institute, International Medical Center of Japan (2006)The University of Tokyo (2005)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17045009/
• 关键词: 再生医学; 移植・再生医療; 免疫学; 発生・分化; シグナル伝達; 遺伝子欠損マウス; 細胞接着; 造血幹細胞; 骨髄移植

組織幹細胞のひとつである造血幹細胞の増幅及び維持の分子機構について、造血幹細胞の顕著な増加と造血能亢進がみられる抑制性アダプター蛋白質Lnk欠損マウスを起点とし、幹細胞が未分化のまま増加する分子機構、制御破綻過程を解析した。Lnk依存性制御機構による造血幹細胞の増幅及び機能制御の解明を目指した。1.造血幹細胞の増幅・維持におけるLnkファミリー蛋白質の標的分子群:造血幹細胞のアポプトーシス阻害や増幅に関与するシグナル系として、c-Mp1トロンボポイエチン(TPO)受容体系に注目し検討した。Lnk欠損によって生じる造血幹細胞の増加及び機能亢進が、トロンボポイエチン欠損下ではかなり正常化することをLnk/TPO重複欠損マウスを作成して確認した。また、無血清培養系を用いてLnk欠損造血幹細胞ではTPO依存性の増殖が亢進しており、TPO単独刺激でも自己複製がみられることを明らかにした。2.Lnkファミリー蛋白質の細胞骨格系制御への関与機構とその細胞機能への影響:Lnkファミリー蛋白質が細胞骨格制御にも関与することを示すデータを得ているので、そのシグナル伝達の分子機構について、また細胞接着及び細胞遊走制御機構との関係について解析した。Lnk欠損血小板は、フィブリノーゲン上で野生型血小板が示すラミリポディア形成を主とする形態を示さず、フィロポディア優位な形態を示すことを明らかにし、その分子機構について生化学的な解析を行なった。Lnkがアクチン細胞骨格系の制御に関与する可能性を示し、接着分子からの刺激受容系において制御機能を発揮していることを明らかにした。

Tissue stem cells の ひ と つ で あ る hematopoietic stem cells の rights and picture び sustain の molecular structure に つ い て, hematopoietic stem cells の 顕 the な rights can add と hematopoietic hyperthyroidism が み ら れ る inhibitory ア ダ プ タ ー Lnk protein owe loss マ ウ ス を starting point と し, stem cells が undifferentiated の ま ま raised plus す る molecular institutions, royal flaw process analytical し を た. Lnk-dependent control mechanism による hematopoietic stem cell <s:1> increase and び function control による explanation を point to <s:1> た. 1. の hematopoietic stem cells of rights, maintain に お け る Lnk フ ァ ミ リ ー protein molecular の target group: hematopoietic stem cell の ア ポ プ ト ー シ ス resistance against や rights of に masato and す る シ グ ナ ル department と し て, c - Mp1 ト ロ ン ボ ポ イ エ チ ン (TPO) by the capacity system に attention し beg し 検 た. Lnk owe loss に よ っ て raw じ る の raised with hematopoietic stem cells and び hyperfunction が, ト ロ ン ボ ポ イ エ チ ン owe loss under で は か な り normalization す る こ と を Lnk/TPO repeat owe loss マ ウ ス を made し て confirm し た. Serum-free culture department を use い ま た, て Lnk owe the damage of hematopoietic stem cell で は TPO dependency の raised colonization が hyperthyroidism し て お り, TPO 単 stimulus alone で も their copy が み ら れ る こ と を Ming ら か に し た. 2. Lnk フ ァ ミ リ ー protein skeleton is の cells suppression へ の masato and institutions と そ の cell function へ の impact: Lnk フ ァ ミ リ ー protein が cells bone suppression に も masato and す る こ と を shown す デ ー タ を have て い る の で, そ の シ グ ナ ル 伝 to の molecular institution に つ い て, ま た cells then and び cell migration of the royal institution と の masato is に つ い Youdaoplaceholder0 parses た. Platelet は Lnk owe damage, フ ィ ブ リ ノ ー ゲ ン on the wild type platelet が で す indicated ラ ミ リ ポ デ ィ ア form を main と す を る form shown さ ず, フ ィ ロ ポ デ ィ ア primacy を な form shown す こ と を Ming ら か に し, そ の molecular institutions に つ い て biochemical analytical を な line な っ た. Lnk が ア ク チ ン cells bone is の suppression に masato and す る possibility を し, then the molecular か ら の stimulation by capacitance is に お い て suppression function を 発 swing し て い る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

Lnk negatively regulates self-renewal of hematopoietic stem cells by modifying thrombopoietin-mediated signal transduction

• DOI: 10.1073/pnas.0606238104
• 发表时间: 2007-02-13
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Seita, Jun;Ema, Hideo;Nakauchi, Hirornitsu
• 通讯作者: Nakauchi, Hirornitsu

Enhanced engraftment of hematopoietic stem/progenitor cells by the transient inhibition of an adaptor protein, Lnk

• DOI: 10.1182/blood-2005-05-2138
• 发表时间: 2006-04-01
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Takizawa, H;Kubo-Akashi, C;Takaki, S
• 通讯作者: Takaki, S

APS, an adaptor molecule containing PH and SH2 domains, has a negative regulatory role in B cell proliferation

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.03.073
• 发表时间: 2005-05-13
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Iseki, M;Kubo-Akashi, C;Takaki, S
• 通讯作者: Takaki, S

Differential role of SH2-B and APS in regulating energy and glucose homeostasis

• DOI: 10.1210/en.2005-1313
• 发表时间: 2006-05-01
• 期刊: ENDOCRINOLOGY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Li, M;Ren, DC;Rui, L
• 通讯作者: Rui, L

Cytokines regulate postnatal hematopoietic stem cell expansion: opposing roles of thrombopoietin and LNK

• DOI: 10.1101/gad.385606
• 发表时间: 2006-08-01
• 期刊: GENES & DEVELOPMENT
• 影响因子: 10.5
• 作者: Buza-Vidas, Natalija;Antonchuk, Jennifer;Jacobsen, Sten Eirik W.
• 通讯作者: Jacobsen, Sten Eirik W.