テロメアにおける機能複合体形成機構とその時空間的制御

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真核細胞の染色体末端構造であるテロメアは、末端の保護およびテロメラーゼを介した末端複製という二つの機能をもち、これらの機能により染色体の恒常性維持に寄与している。正常な染色体末端の複製は、多くの生物種において複製期の最も遅い時期に進行するが、その際テロメアの最末端でキャッピング機能に関与するタンパク質が量的、質的に変化することが示されている。我々は、その変化の過程がDNA二重鎖末端の修復過程と類似していることを、出芽酵母変異株を用いたクロマチン免疫沈降法により明らかにしてきた。今年度は、出芽酵母をモデルに、細胞周期制御因子がテロメアの機能を時間的に制御するメカニズム、およびテロメア異常に対する細胞応答の制御メカニズム、の二つの点に焦点を当て解析を行った。(1) 細胞周期シグナルによるテロメア機能制御Stn1タンパク質は出芽酵母のテロメア末端キャッピング複合体の構成因子の一つである。我々は、Stn1のリン酸化が細胞周期の時期特異的に起き、このリン酸化がATMファミリータンパク質TellとMecl、およびサイクリン依存性キナーゼCdc28に依存していることを見いだした。(2) テロメア異常に対する細胞応答制御テロメラーゼ欠損酵母株は、継代を繰り返すことにより末端複製問題によるテロメア短縮がおこり、その結果細胞増殖能が低下する(テロメア短縮による細胞老化)。老化した酵母は細胞サイズが増大し、分解コンパートメントである液胞の肥大が観察された。老化した細胞では、液胞におけるタンパク質分解活性が特異的に増加した。