マラリア原虫の病原性を決定する免疫抑制メカニズムの解明

阐明决定疟疾寄生虫致病性的免疫抑制机制

• 批准号: 19041056
• 负责人: 久枝 一
• 金额: $ 5.7万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19041056/
• 关键词: マラリア原虫; 免疫回避; 制御性T細胞; TLR9; 樹状細胞; マラリア; 制御性 T 細胞

申請者らはこれまでにマウスマラリアモデルを用いて致死性感染を起こす高病原性の原虫株は宿主免疫の抑制に働くCD4^+CD25^+制御性T細胞(Treg)を選択的に活性化することで宿主免疫を抑制し免疫回避を謀ることを明らかにしてきた。今年度はマラリア原虫によるTregの活性化機構を解析した。マウスに高病原性のマラリア原虫を感染させると速やかに原虫は増殖し、感染後10日目までに全例死亡する。これらのマウスではCD4^+CD25^+foxp3^+Tregが有意に増加していた。感染マウスのTregは非感染マウスのもめと比較して非常に強い抑制機能を持っていた。以上のことからマラリア原虫がTregの増殖を促し、その抑制性の機能を増強することが示された。そしてこのTregの活性化は樹状細胞とTregと感染赤血球を共培養することによって再現された。感染赤血球は樹状細胞に何らかのシグナルを伝えていることが想定され、またマラリア原虫が種々のTLR(Toll-like receptor)のリガンドを持つことからTLRが関与している可能性が考えられた。そこで、TLRのアダプター分子であるMyD88、TRIF欠損マウスから樹状細胞をTregの活性化実験に供した。TRIFを持たない樹状細胞はTregの活性化を誘導したが、MyD88を欠く樹状細胞は活性化することができなかった。さらに、TLR9欠損樹状細胞もTregを活性化させることができなかった。Tregの強毒性がTregの選択的活性化に起因することから、Tregを活性化できないTLR9欠損マウスではPyLに対して抵抗性を獲得できることが予想された。実際に、この変異マウスでは野生型で見られる感染後のTregの活性化が認められなかった。そして、野生型マウスでは致死率は100%であるがこのマウスでは50%程度であり、部分的ではあるが抵抗性を示すことが確認できた。

Applicants ら は こ れ ま で に マ ウ ス マ ラ リ ア モ デ ル を with い て since deadly infections を こ す high pathogenicity の parasite strains は host immune の inhibit に 働 く CD4 + CD25 ^ ^ + system royal sex T cells (Treg) を sentaku に activeness of す る こ と で host immune を inhibit し immune to avoid を seeks る こ と を Ming ら か に し て き た. Analysis of the activated structure of the による ラリア protozoan によるTreg た in this year を た た. マ ウ ス に high pathogenicity の マ ラ リ ア parasite infection を さ せ る と speed や か に protozoon し は raised colonization and infection after 10 mesh ま で に all deaths す る. Youdaoplaceholder2 れら れら ウスで ウスで ウスで CD4^+CD25^+foxp3^+Tregが intentionally に increase た て た た. Infected <s:1> ウス <s:1> Treg た non-infected <s:1> ウス <s:1> めと めと めと is much more に than <s:1> て in terms of <s:1> inhibitory function を and って た た た. Above の こ と か ら マ ラ リ ア parasite が Treg の raised colonization を し and そ の inhibitory function of の を raised strong す る こ と が shown さ れ た. Youdaoplaceholder0, て, て, <s:1>, Treg <e:1>, activated する dendritic cells と, Tregと, infected red blood cells を, co-culture する, とによって, とによって, reappearance された. Infected red blood corpuscle は dendritic cells に what ら か の シ グ ナ ル を 伝 え て い る こ と が scenarios さ れ, ま た マ ラ リ ア parasite が kind 々 の TLR (Toll - like receptor) の リ ガ ン ド を hold つ こ と か ら TLR が masato and し て い る possibility が exam え ら れ た. そ こ で, TLR の ア ダ プ タ ー molecular で あ る MyD88, TRIF owe damage マ ウ ス か ら dendritic cells を Treg の activeness be 験 に for し た. TRIF を hold た な い dendritic cells は Treg の activeness を induced し た が, MyD88 を owe く dendritic cells は activeness す る こ と が で き な か っ た. Youdaoplaceholder0, underdamaged TLR9 dendritic cells Tregを activation させる とがで な な った った. Treg の strong toxicity が Treg の sentaku activeness of に cause す る こ と か ら, Treg を activeness で き な い TLR9 owe loss マ ウ ス で は PyL に し seaborne て resistance を get で き る こ と が to think さ れ た. In the past, に and <s:1> are different. The wild type is で. After られる infection, the <s:1> Treg <e:1> is activated. Youdaoplaceholder4 recognizes められな った った. そ し て, wild type マ ウ ス で は fatality rate 100% は で あ る が こ の マ ウ ス で は 50% degree で あ り, part で は あ る が resistance を shown す こ と が confirm で き た.

项目成果

Ubiquitin-fusion degradation pathway: a new strategy for inducing CD8 cells specific for mycobacterial HSP65.

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2007.11.009
• 发表时间: 2008-01
• 期刊: Biochemical and biophysical research communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Jianying Shen;H. Hisaeda;B. Chou;Qingsheng Yu;Liping Tu;K. Himeno

Malaria parasite induces tryptophan-related immune suppression in mice

• DOI: 10.1017/s0031182007002326
• 发表时间: 2007-07-01
• 期刊: PARASITOLOGY
• 影响因子: 2.4
• 作者: Tetsutani, K.;To, H.;Himeno, K.
• 通讯作者: Himeno, K.

Malaria parasites require TLR9 signaling for immune evasion by activating regulatory T cells

• DOI: 10.4049/jimmunol.180.4.2496
• 发表时间: 2008-02-15
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Hisaeda, Hajime;Tetsutani, Kohhei;Himeno, Kunisuke
• 通讯作者: Himeno, Kunisuke

Malaria parasites require TLR9 signaling for immune evasion by activating reeulatory T cells

疟原虫需要 TLR9 信号传导来通过激活调节性 T 细胞来逃避免疫

• 发表时间: 2008
• 期刊: The Journal of Immunology 180
• 作者: Hisaeda H.;et.al.
• 通讯作者: et.al.

戸田新細菌学 改訂33版

户田新细菌学第33修订版

• 发表时间: 2007
• 作者: 吉田眞一;柳雄介;吉開泰信 編
• 通讯作者: 吉開泰信 編