Identification of host pathogenic factors responsible for development of cerebral malaria

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マラリアは今もなお２億人が感染し、５０万人もの死者を出す世界最大規模の感染症である。マラリアのコントロールのためにはマラリアの病態を詳細に理解する必要があり、これまでにもマラリア患者の解析やマウスモデルを使った実験的アプローチで多くの知見が集積されてきた。しかし、ヒトとマウスで共通してマラリアの病態や防御に重要な分子はあまり知られていない。本研究では、マラリア患者の血液サンプルを網羅的に解析し、重症化因子と防御因子を抽出し、これらの候補分子の関与をマウスモデルで検討することを目的とする。これまでにヒトにおける重症マラリアである脳マラリアに関する宿主因子の網羅的解析を行い、脳マラリア患者でのみ増加し、非脳マラリア患者や脳マラリアの治療後には低値を示す２８種のタンパク質を重症化因子の候補としてリストアップした。昨年度までに、候補者リストの中でもっとも変動が大きかったミエロペルオキダーゼ（MPO）について、MPO欠損マウスでは脳マラリアの発症が見られず、この分子の脳マラリア発症への関与を明らかにした。一方、TSLP, IL-33, IL-28Aの関与については、TSLPとIL-33は脳マラリアのバイオマーカーになりうるが、病態への関与は乏しいこと、IL-28Aに関しては脳マラリアとの関連性はないことを示した。今年度は、IL-34、Fgf-1について遺伝子欠損マウスを用いた解析を行った。いずれの因子もマウスにおける脳マラリアの発症には関わっていないことわかった。一方でMPOの脳マラリア発症に関わる分子メカニズムの解明に着手した。野生型マウスにMPOの阻害剤を投与しても脳マラリアの発症は抑制できないことから、MPOの酵素活性ではなく分子そのものが発症に関わることがわかった。また、MPOの存在下では感染赤血球が血管内皮細胞に結合しやすくなることも見出した。