Wnt亢進とBMP抑制の相互作用による胃がん発生機序の研究

Wnt增强与BMP抑制相互作用的胃癌发生机制研究

基本信息

批准号：
20012015
负责人：
大島正伸
金额：
$ 8.19万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012015/
关键词：
Wnt BMP 胃がん過誤腫マウスモデル

项目摘要

消化管上皮細胞の分化増殖はWntおよびBMPシグナルにより制御されている。Wntは未分化性維持に作用し、BMPは分化を促進する。また、BMPシグナルにはPI-3K/Akt経路の阻害によりWntシグナルを負に制御可能性も報告されている。遺伝子の変異やメチル化によるWntシグナル活性化は消化管腫瘍発生の原因となる。一方、BMP受容体I型遺伝子の変異などによるBMPシグナル遮断は遺伝性若年性ポリープ症の原因として知られている。しかし、胃腫瘍発生におけるBMPシグナル抑制の関与について、これまでにマウスモデルを用いた解析がなされていない。そこで、BMPシグナルの内在性阻害因子であるNoggin遺伝子を胃粘膜上皮で発現誘導させたK19-Nogトランスジェニックマウスを作製して解析した。K19-Nogマウスの胃上皮ではBMPシグナルが抑制されてSmad1/5/8のリン酸化が阻害された。しかし、K19-Nogマウスの胃粘膜には腫瘍病変は全く観察されなかった。これまでの研究により、胃粘膜でWntシグナルを亢進させても腫瘍は発生せず、WntとCOX-2/PGE_2経路を同時に活性化させると胃がんが発生することが明らかである。そこで、K19-NogマウスとK19-C2mEマウスを交配してK19-Nog/C2mEマウスを作製し、胃粘膜でBMP抑制と同時にCOX-2/PGE_2経路を誘導させて炎症反応を起こさせた。その結果、胃粘膜には大きな腫瘍が約20%の頻度で発生し、組織学的には若年性ポリープ症患者で認められる過誤腫に類似していた。したがって、BMP抑制は腫瘍発生の引き金となるが、それだけでは腫瘍発生に至らず、PGE_2経路の誘導に依存して炎症反応がともなう時に過誤腫が発生することがはじめて明らかになった。遺伝子発現解析の結果、WntとPGE_2で発生する胃がんとは異なる発現プロファイルが認められた。以上の結果は、今後の胃過誤腫の分子発生機序の研究に有用な情報となる。

胃肠道上皮细胞的分化增殖受WNT和BMP信号控制。 WNT在维持不分化的情况下作用，而BMP促进分化。还据报道，BMP信号可以通过抑制PI-3K/AKT途径来负调节WNT信号。通过基因突变和甲基化激活Wnt信号传导会导致胃肠道肿瘤的发展。另一方面，由于BMP受体I型基因中突变而导致的BMP信号传导是遗传幼年息肉病的原因。但是，迄今为止，没有使用小鼠模型就抑制BMP信号抑制在胃肿瘤发育中进行的分析。因此，制备K19-NOG转基因小鼠，并通过诱导胃粘膜上皮细胞中的Noggin基因（BMP信号的内源性抑制剂）来分析。 BMP信号在K19-NOG小鼠的胃上皮中受到抑制，并抑制SMAD1/5/8的磷酸化。但是，在K19-NOG小鼠的胃粘膜中未观察到肿瘤病变。先前的研究表明，胃粘膜中Wnt信号的增加不会引起肿瘤的发展，并且当同时激活Wnt和Cox-2/PGE_2途径时，胃癌发生。因此，将K19-NOG和K19-C2ME小鼠交叉以产生K19-NOG/C2ME小鼠，并与胃粘膜中BMP抑制同时诱导COX-2/PGE_2途径，从而引起炎症反应。结果，大约20％的时间在胃粘膜中发生了大肿瘤，在组织学上与少年息肉病患者发现的宫廷学相似。因此，BMP抑制会触发肿瘤的发展，但仅此一项并没有导致肿瘤的发展，并且在炎症反应伴随着PGE_2途径诱导时首次揭示了Hamartomas。基因表达分析显示，与胃癌相比，Wnt和PGE_2发生的表达谱。以上结果是对胃瘤瘤分子机制的未来研究的有用信息。