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Wnt亢進とBMP抑制の相互作用による胃がん発生機序の研究

Wnt增强与BMP抑制相互作用的胃癌发生机制研究

基本信息

批准号：
20012015
负责人：
大島正伸
金额：
$ 8.19万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012015/
关键词：
Wnt BMP 胃がん過誤腫マウスモデル

项目摘要

消化管上皮細胞の分化増殖はWntおよびBMPシグナルにより制御されている。Wntは未分化性維持に作用し、BMPは分化を促進する。また、BMPシグナルにはPI-3K/Akt経路の阻害によりWntシグナルを負に制御可能性も報告されている。遺伝子の変異やメチル化によるWntシグナル活性化は消化管腫瘍発生の原因となる。一方、BMP受容体I型遺伝子の変異などによるBMPシグナル遮断は遺伝性若年性ポリープ症の原因として知られている。しかし、胃腫瘍発生におけるBMPシグナル抑制の関与について、これまでにマウスモデルを用いた解析がなされていない。そこで、BMPシグナルの内在性阻害因子であるNoggin遺伝子を胃粘膜上皮で発現誘導させたK19-Nogトランスジェニックマウスを作製して解析した。K19-Nogマウスの胃上皮ではBMPシグナルが抑制されてSmad1/5/8のリン酸化が阻害された。しかし、K19-Nogマウスの胃粘膜には腫瘍病変は全く観察されなかった。これまでの研究により、胃粘膜でWntシグナルを亢進させても腫瘍は発生せず、WntとCOX-2/PGE_2経路を同時に活性化させると胃がんが発生することが明らかである。そこで、K19-NogマウスとK19-C2mEマウスを交配してK19-Nog/C2mEマウスを作製し、胃粘膜でBMP抑制と同時にCOX-2/PGE_2経路を誘導させて炎症反応を起こさせた。その結果、胃粘膜には大きな腫瘍が約20%の頻度で発生し、組織学的には若年性ポリープ症患者で認められる過誤腫に類似していた。したがって、BMP抑制は腫瘍発生の引き金となるが、それだけでは腫瘍発生に至らず、PGE_2経路の誘導に依存して炎症反応がともなう時に過誤腫が発生することがはじめて明らかになった。遺伝子発現解析の結果、WntとPGE_2で発生する胃がんとは異なる発現プロファイルが認められた。以上の結果は、今後の胃過誤腫の分子発生機序の研究に有用な情報となる。

The differentiation and proliferation of digestive tube epithelial cells is controlled by Wnt and BMP. Wnt plays a role in maintaining undifferentiation, and BMP plays a role in promoting differentiation.また、BMPシグナルにはPI-3K/Akt経路の hindering によりWntシグナルをnegative にcontrol possibilityも report されている. The cause of the digestive tract swollen and irritated skin is the original cause of the disease. On the one hand, BMP receptor type I is not the same as BMP receptor type I, but it is the cause of juvenile syndrome.しかし、Gastric ulcer disease におけるBMP シグナル inhibits the relationship and について、これまでにマウスモデルを Use いた to analyze がなされていない.そこで、BMPシグナルのintrinsic blocking factor であるNoggin 伝子をgastric mucosal epitheliumで発appears to induce させたK19-Nogトランスジェニックマウスをしてanalytic した. K19-Nog マウスのgastric epithelial BMP シグナルが inhibits されてSmad1/5/8 のリン acidification and blocks された.しかし, K19-Nogマウスの Gastric mucosa には swelling and ulcer disease 変は全く観看されなかった.これまでの Research により、Gastric mucosa でWntシグナルを Hyperactivity させてもSwelling and ulcer は発生せず、WntとCOX-2/PGE_2 is activated at the same time.そこで、K19-NogマウスとK19-C2mEマウスをMATINGしてK19-Nog/C2mEマウスをThe production of BMP in the gastric mucosa inhibits the COX-2/PGE_2 pathway and induces inflammation and inflammation in the gastric mucosa. As a result, the frequency of gastric mucosal ulcers is approximately 20%, and the histological findings are similar to those of patients with juvenile age-related ulcers. PGE_ 2. The path of inflammation is dependent on the inflammation and reaction. It is caused by excessive inflammation and inflammation. The results of the analysis of the remaining parts of the body are as follows: The above results will provide useful information for future research on the molecular processes of gastric edema.