Study on fibrotic niche generation for promotion of gastrointestinal cancer metastasis

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がんによる死亡原因の多くは転移再発であり、新規治療法開発のためにも転移機構の解明は重要である。受け入れ研究室では、これまでに遺伝子改変マウスやオルガノイド移植モデルを用いて消化器がん転移モデルを開発しており、それを用いた転移機構の研究を推進している。本研究では、胃がんや大腸がんなどの消化器がんマウスモデルから樹立したオルガノイドを使って、マウス脾臓への移植により、がん転移過程を再現したマウスモデルシステムを樹立し、それを用いた解析により、転移巣に形成される線維性微小環境の形成機構や、微小環境が誘導する転移巣形成機構を明らかにする。この研究により、線維性微小環境の制御による転移がん治療戦略の概念の樹立を示す。これまでに、受け入れ研究室では大腸がんの悪性化に関与する4種類のドライバー遺伝子Apc (A)、Kras (K)、Tgfbr2 (T)、Trp53 (P)にさまざまな組み合わせで変異を導入した、マウス腸管腫瘍由来オルガノイドを樹立した。それらを脾臓移植すると肝臓に到達したオルガノイド由来細胞は、遺伝子変異の組み合わせによって異なる病変を形成することを移植実験により確認した。すなわち、APやATなどの２重変異オルガノイドは、類洞に到達した直後は塞栓を形成して滞留するが、1週間以内に消失する。一方で、４重変異のAKTPオルガノイドは、類洞に到達して数日以内に線維芽細胞様の細胞の増殖が始まり、1週間程度で線維性微小環境を形成し、微小転移巣を形成した。さらに肝転移巣から線維芽細胞株を新たに樹立し、imCAF細胞として、各種遺伝子型オルガノイドとの3次元共培養システムの樹立に取り組んだ。