Study on fibrotic niche generation for promotion of gastrointestinal cancer metastasis

纤维化微环境生成促进胃肠癌转移的研究

• 批准号: 22KF0154
• 负责人: 大島 正伸
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KF0154/
• 关键词: 大腸がん; 微小環境; 転移; オルガノイド; 線維化

がんによる死亡原因の多くは転移再発であり、新規治療法開発のためにも転移機構の解明は重要である。受け入れ研究室では、これまでに遺伝子改変マウスやオルガノイド移植モデルを用いて消化器がん転移モデルを開発しており、それを用いた転移機構の研究を推進している。本研究では、胃がんや大腸がんなどの消化器がんマウスモデルから樹立したオルガノイドを使って、マウス脾臓への移植により、がん転移過程を再現したマウスモデルシステムを樹立し、それを用いた解析により、転移巣に形成される線維性微小環境の形成機構や、微小環境が誘導する転移巣形成機構を明らかにする。この研究により、線維性微小環境の制御による転移がん治療戦略の概念の樹立を示す。これまでに、受け入れ研究室では大腸がんの悪性化に関与する4種類のドライバー遺伝子Apc (A)、Kras (K)、Tgfbr2 (T)、Trp53 (P)にさまざまな組み合わせで変異を導入した、マウス腸管腫瘍由来オルガノイドを樹立した。それらを脾臓移植すると肝臓に到達したオルガノイド由来細胞は、遺伝子変異の組み合わせによって異なる病変を形成することを移植実験により確認した。すなわち、APやATなどの２重変異オルガノイドは、類洞に到達した直後は塞栓を形成して滞留するが、1週間以内に消失する。一方で、４重変異のAKTPオルガノイドは、類洞に到達して数日以内に線維芽細胞様の細胞の増殖が始まり、1週間程度で線維性微小環境を形成し、微小転移巣を形成した。さらに肝転移巣から線維芽細胞株を新たに樹立し、imCAF細胞として、各種遺伝子型オルガノイドとの3次元共培養システムの樹立に取り組んだ。

The causes of がんによる death are mostly く く 転 転 転 relocation followed by であ く, the development of new treatment regulations led to ために ために 転 転 relocation institutions explained are mostly である. By け into れ laboratory で は, こ れ ま で に heritage 伝 child change - マ ウ ス や オ ル ガ ノ イ ド transplantation モ デ ル を with い て digesters が ん planning move モ デ ル を open 発 し て お り, そ れ を with い た planning move organization を の research advance し て い る. This study で は, stomach が ん や e. が ん な ど の digesters が ん マ ウ ス モ デ ル か ら set し た オ ル ガ ノ イ ド を make っ て, マ ウ ス splenic へ の transplantation に よ り, が ん planning move を reappears し た マ ウ ス モ デ ル シ ス テ ム を し, そ れ を with い た parsing に よ り, planning 巣 に form さ れ る line d sex small environment の や, micro forming institutions The microenvironment が induces する転 nesting formation mechanism を Ming ら にする にする. The study of によ によ, the control of による転 and がん therapeutic strategies in linear micro-environments, and the establishment of を demonstrations す. こ れ ま で に, by け れ laboratory で は e. が ん の 悪 sexualising に masato and す る 4 kinds の ド ラ イ バ ー heritage 伝 Apc (A), Kras (K), Tgfbr2 (T) and Trp53 (P) に さ ま ざ ま な group み close わ せ で - different を import し た, マ ウ ス insufflate swollen sores origin オ ル ガ ノ イ ド を set し た. そ れ ら を splenic transplantation す る と routine liver に reach し た オ ル ガ ノ イ ド は origin cells, but 伝 sub - different の group み わ せ に よ っ て different な る disease - を form す る こ と を transplant be 験 に よ り confirm し た. す な わ ち, AP や AT な ど の heavy - 2 different オ ル ガ ノ イ ド は arrive, class hole に し た straight は plug bolt を formed after し て stranded す る が, disappeared within 1 week between に す る. Party で, 4 - different の AKTP オ ル ガ ノ イ ド は arrive, class hole に し て に line d others in bud cells within days の cells の raised colonization が beginning ま り, 1 week degree で line between d environment を form し tiny, tiny planning move 巣 を form し た. さ ら に liver planning move 巣 か ら line d bud cell lines を new た に し, imCAF cells と し て, all kinds of legacy 伝 sub-type オ ル ガ ノ イ ド と の 3 dimensional trained シ ス テ ム の group set up に take り ん だ.

项目成果

金沢大学がん進展制御研究所 腫瘍遺伝学研究分野HP

金泽大学癌症进展控制研究所肿瘤遗传学研究部HP