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Study on fibrotic niche generation for promotion of gastrointestinal cancer metastasis

纤维化微环境生成促进胃肠癌转移的研究

基本信息

批准号：
22KF0154
负责人：
大島正伸
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KF0154/
关键词：
大腸がん微小環境転移オルガノイド線維化

项目摘要

がんによる死亡原因の多くは転移再発であり、新規治療法開発のためにも転移機構の解明は重要である。受け入れ研究室では、これまでに遺伝子改変マウスやオルガノイド移植モデルを用いて消化器がん転移モデルを開発しており、それを用いた転移機構の研究を推進している。本研究では、胃がんや大腸がんなどの消化器がんマウスモデルから樹立したオルガノイドを使って、マウス脾臓への移植により、がん転移過程を再現したマウスモデルシステムを樹立し、それを用いた解析により、転移巣に形成される線維性微小環境の形成機構や、微小環境が誘導する転移巣形成機構を明らかにする。この研究により、線維性微小環境の制御による転移がん治療戦略の概念の樹立を示す。これまでに、受け入れ研究室では大腸がんの悪性化に関与する4種類のドライバー遺伝子Apc (A)、Kras (K)、Tgfbr2 (T)、Trp53 (P)にさまざまな組み合わせで変異を導入した、マウス腸管腫瘍由来オルガノイドを樹立した。それらを脾臓移植すると肝臓に到達したオルガノイド由来細胞は、遺伝子変異の組み合わせによって異なる病変を形成することを移植実験により確認した。すなわち、APやATなどの２重変異オルガノイドは、類洞に到達した直後は塞栓を形成して滞留するが、1週間以内に消失する。一方で、４重変異のAKTPオルガノイドは、類洞に到達して数日以内に線維芽細胞様の細胞の増殖が始まり、1週間程度で線維性微小環境を形成し、微小転移巣を形成した。さらに肝転移巣から線維芽細胞株を新たに樹立し、imCAF細胞として、各種遺伝子型オルガノイドとの3次元共培養システムの樹立に取り組んだ。

The causes of death are more complex and the development of new treatment methods is more important. The research on the mechanism of the digestive system was carried out in the laboratory. This study aims to clarify the mechanism for the formation of linear micro-environment and micro-environment induced by migration in the digestive organs of the stomach and large intestine. This research is aimed at establishing the concept of treatment strategy for the control of linear microenvironment. 4 kinds of genes Apc (A), Kras (K), Tgfbr2 (T) and Trp53 (P) were introduced into the laboratory. For example, if the liver is transplanted, it will be confirmed that the liver is transplanted from a cell or a cell. The two layers of the hole are different, and the plug is formed after the hole is reached. The plug will remain in the hole and disappear within one week. The growth of linear bud cells begins within a few days after the arrival of the cave-like AKTP, which varies from one side to four layers, and the linear microenvironment forms within a week. In this paper, new cell lines were established, imCAF cells were cultured, and various sub-types of cells were selected from three dimensional co-culture systems.