Ligand-dependent Wnt activation in malignant progression of gastric cancer

胃癌恶性进展中配体依赖性Wnt激活

基本信息

批准号：
22H00454
负责人：
大島正伸
金额：
$ 27.04万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H00454/
关键词：
胃がんマウスモデルオルガノイド Wntシグナル転移

项目摘要

日本人の胃がん罹患率は高く、転移胃がん患者の５年生存率は約6%と低い。したがって、転移性胃がんを標的とした新規治療法開発のために、胃がん転移機構の解明は重要な研究課題である。Wntシグナルは正常幹細胞維持に重要であり、遺伝子変異による、Wntシグナルの恒常的活性化は消化管上皮細胞のがん化を誘導する。しかし、ヒト胃がん細胞ではWntシグナル活性化を誘導する遺伝子変異が少なく、一定の胃がん患者由来のオルガノイドでは、外因性Wntリガンド刺激によるWntシグナル活性化に依存して増殖する可能性が報告された。以上の背景を基に、本研究ではマウスモデルおよびオルガノイドを用いた個体レベルの研究により、外因性リガンド依存的なWntシグナルによる胃がん悪性化進展機構を解明することを目的とする。そのため、Kras（K）、Tgfbr2（T）、Trp53（P）遺伝子変異、Wntリガンド発現（W）を組み合わせた新規胃がんマウスモデル、および胃粘膜由来オルガノイドを樹立し、それらを用いた解析により、粘膜下浸潤や転移など、胃がん悪性化機構を解析する。これまでの研究により、胃粘膜上皮細胞で遺伝子変異を誘導したK、T、P遺伝子変異とWをさまざまな組み合わせで導入したマウスを作製し、胃粘膜病変を解析した。その結果、Wntリガンド依存的なWntシグナル活性化が、腫瘍細胞の未分化性亢進に重要であり、KTP３重変異とWntリガンド依存的なWnt活性化の組み合わせにより、原発巣での浸潤がんが発生する結果が得られた。また、KTP、WKTPそれぞれのマウス胃粘膜からオルガノイドを樹立した結果、オルガノイドの増殖率にWntリガンド発現は関与していないことが明らかとなった。

日本人中胃癌的患病率很高，转移性胃癌患者的五年生存率在6％左右。因此，为了开发针对转移性胃癌的新疗法，阐明胃癌转移的机制是一个重要的研究主题。 Wnt信号对于维持正常干细胞很重要，并且通过基因突变诱导胃肠道上皮细胞的癌化信号的组成性激活。但是，很少有基因突变诱导人类胃癌细胞中的Wnt信号激活，并且据报道，源自某些胃癌患者的类器官可能会增殖，以依赖于通过外源Wnt wnt配体刺激的Wnt信号激活。基于上述背景，本研究旨在阐明使用小鼠模型和类器官通过个体水平研究，由外源配体依赖性Wnt信号传导引起的胃癌恶性发育机制。因此，我们建立了一种新型的胃癌小鼠模型，该模型结合了KRAS（K），TGFBR2（T），TRP53（P）基因突变，Wnt配体表达（W）和胃粘膜衍生的类器官，并分析了胃癌恶性肿瘤的机制，包括胃癌的机制，包括下盘染色和MetaStasis和Metastasis。先前的研究产生了引入K，T和P基因突变和W的各种组合的小鼠，这些小鼠诱导了胃粘膜上皮细胞中的基因突变，并分析了胃粘膜病变。结果，Wnt配体依赖性Wnt信号激活对于肿瘤细胞的不体分化很重要，并且KTP三重突变和Wnt配体依赖性Wnt激活的组合导致原发性局部造成癌症。此外，由于从KTP和WKTP的胃粘膜中建立了类器官，因此揭示了Wnt配体表达与器官的生长速率无关。

项目成果

期刊论文数量（23）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

医学のあゆみ

医学史

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
藤田陽子;野田岳志
通讯作者：
野田岳志

Polyclonal metastasis of genetically and phenotypically distinct intestinal tumor oganoids

遗传和表型不同的肠道肿瘤类器官的多克隆转移

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Oshima H;Nakayama M;and Oshima M;Oshima M
通讯作者：
Oshima M

金沢大学がん進展制御研究所　腫瘍遺伝学研究分野HP

金泽大学癌症进展控制研究所肿瘤遗传学研究部HP

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

実験医学「臨床実装が進む次世代がんバイオマーカー」

实验医学“临床实施取得进展的下一代癌症生物标志物”

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Urabe Fumihiko;Matsuzaki Juntaro;Takeshita Fumitaka;Kishida Takeshi;Ochiya Takahiro;Hirai Kotaro;諸角謙人;村上和弘;中山瑞穂　大島正伸
通讯作者：
中山瑞穂　大島正伸

病理と臨床「がんゲノム医療時代の分子腫瘍学」

病理学与临床“癌症基因组医学时代的分子肿瘤学”