Ligand-dependent Wnt activation in malignant progression of gastric cancer

胃癌恶性进展中配体依赖性Wnt激活

• 批准号: 22H00454
• 负责人: 大島 正伸
• 金额: $ 27.04万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H00454/
• 关键词: 胃がん; マウスモデル; オルガノイド; Wntシグナル; 転移

日本人の胃がん罹患率は高く、転移胃がん患者の５年生存率は約6%と低い。したがって、転移性胃がんを標的とした新規治療法開発のために、胃がん転移機構の解明は重要な研究課題である。Wntシグナルは正常幹細胞維持に重要であり、遺伝子変異による、Wntシグナルの恒常的活性化は消化管上皮細胞のがん化を誘導する。しかし、ヒト胃がん細胞ではWntシグナル活性化を誘導する遺伝子変異が少なく、一定の胃がん患者由来のオルガノイドでは、外因性Wntリガンド刺激によるWntシグナル活性化に依存して増殖する可能性が報告された。以上の背景を基に、本研究ではマウスモデルおよびオルガノイドを用いた個体レベルの研究により、外因性リガンド依存的なWntシグナルによる胃がん悪性化進展機構を解明することを目的とする。そのため、Kras（K）、Tgfbr2（T）、Trp53（P）遺伝子変異、Wntリガンド発現（W）を組み合わせた新規胃がんマウスモデル、および胃粘膜由来オルガノイドを樹立し、それらを用いた解析により、粘膜下浸潤や転移など、胃がん悪性化機構を解析する。これまでの研究により、胃粘膜上皮細胞で遺伝子変異を誘導したK、T、P遺伝子変異とWをさまざまな組み合わせで導入したマウスを作製し、胃粘膜病変を解析した。その結果、Wntリガンド依存的なWntシグナル活性化が、腫瘍細胞の未分化性亢進に重要であり、KTP３重変異とWntリガンド依存的なWnt活性化の組み合わせにより、原発巣での浸潤がんが発生する結果が得られた。また、KTP、WKTPそれぞれのマウス胃粘膜からオルガノイドを樹立した結果、オルガノイドの増殖率にWntリガンド発現は関与していないことが明らかとなった。

The Japanese have a high rate of <s:1> stomach がん disease <e:1>, and the <s:1> 5-year survival rate <e:1> of patients with 転 gastric transplantation がん is about 6%, while the と survival rate <e:1> is low. し た が っ て, planning to move the stomach が ん を mark と し た open new rules therapy 発 の た め に, stomach が ん planning move organization の interpret は な important research topic で あ る. Wnt シ グ ナ ル は normal stem cells are important で に あ り, heritage 伝 sub - different に よ る, Wnt シ グ ナ ル の constant activeness は digestive duct epithelial cells の が ん change induced す を る. し か し, ヒ ト stomach が ん cells で は Wnt シ グ ナ ル activation induced す を る heritage 伝 sub - different が less な く, certain の stomach が ん patients origin の オ ル ガ ノ イ ド で は, external Wnt リ ガ ン ド stimulus に よ る Wnt シ グ ナ ル activeness に dependent し て raised colonization す る possibility が report さ れ た. Above の background を に, this study で は マ ウ ス モ デ ル お よ び オ ル ガ ノ イ ド を with い た individual レ ベ ル の research に よ り, external リ ガ ン ド dependent な Wnt シ グ ナ ル に よ る stomach が ん 悪 gender development institutions を interpret す る こ と を purpose と す る. そ の た め, Kras (K), Tgfbr2 (T) and Trp53 (P) heritage 伝 - vision, Wnt リ ガ ン ド 発 now (W) を group み close わ せ た new rules the stomach が ん マ ウ ス モ デ ル, お よ び gastric mucosa origin オ ル ガ ノ イ ド を し, そ れ ら を with い た parsing に よ り, submucosal infiltration や planning move な ど, stomach が ん を 悪 gender in institutions Parse する. こ れ ま で の research に よ り, traces of gastric mucosa epithelial cells で 伝 sub - induced different を し た K, T, P heritage 伝 sub - different と W を さ ま ざ ま な group み close わ せ で import し た マ ウ ス を cropping し, gastric mucosal disease - を parsing し た. そ の results, Wnt リ ガ ン ド dependent な Wnt シ グ ナ ル activeness が, swollen sores の undifferentiated cells hyperthyroidism に important で あ り, KTP3 heavy - different と Wnt リ ガ ン ド dependent な Wnt activeness の group み close わ せ に よ り, original 発 巣 で の infiltrating が ん が 発 raw す る results ら が れ た. ま た, KTP, WKTP そ れ ぞ れ の マ ウ ス gastric mucosa か ら オ ル ガ ノ イ ド を set し た results, オ ル ガ ノ イ ド の raised colonization rate に Wnt リ ガ ン ド 発 now は masato and し て い な い こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

Polyclonal metastasis of genetically and phenotypically distinct intestinal tumor oganoids

遗传和表型不同的肠道肿瘤类器官的多克隆转移

• 发表时间: 2022
• 作者: Oshima H;Nakayama M;and Oshima M;Oshima M
• 通讯作者: Oshima M

医学のあゆみ

医学史

• 发表时间: 2022
• 作者: 藤田陽子;野田岳志
• 通讯作者: 野田岳志

実験医学「臨床実装が進む次世代がんバイオマーカー」

实验医学“临床实施取得进展的下一代癌症生物标志物”

• 发表时间: 2022
• 作者: Urabe Fumihiko;Matsuzaki Juntaro;Takeshita Fumitaka;Kishida Takeshi;Ochiya Takahiro;Hirai Kotaro;諸角謙人;村上和弘;中山瑞穂 大島正伸
• 通讯作者: 中山瑞穂 大島正伸

金沢大学がん進展制御研究所 腫瘍遺伝学研究分野HP

金泽大学癌症进展控制研究所肿瘤遗传学研究部HP

Preclinical model of cholangiocarcinoma by cooperation of oncogenic activation and COX-2/PGE2-assocaited inflammation

致癌激活和 COX-2/PGE2 相关炎症协同作用的胆管癌临床前模型

• 发表时间: 2022
• 作者: Oshima H;Nakayama M;and Oshima M
• 通讯作者: and Oshima M