Ligand-dependent Wnt activation in malignant progression of gastric cancer

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日本人の胃がん罹患率は高く、転移胃がん患者の５年生存率は約6%と低い。したがって、転移性胃がんを標的とした新規治療法開発のために、胃がん転移機構の解明は重要な研究課題である。Wntシグナルは正常幹細胞維持に重要であり、遺伝子変異による、Wntシグナルの恒常的活性化は消化管上皮細胞のがん化を誘導する。しかし、ヒト胃がん細胞ではWntシグナル活性化を誘導する遺伝子変異が少なく、一定の胃がん患者由来のオルガノイドでは、外因性Wntリガンド刺激によるWntシグナル活性化に依存して増殖する可能性が報告された。以上の背景を基に、本研究ではマウスモデルおよびオルガノイドを用いた個体レベルの研究により、外因性リガンド依存的なWntシグナルによる胃がん悪性化進展機構を解明することを目的とする。そのため、Kras（K）、Tgfbr2（T）、Trp53（P）遺伝子変異、Wntリガンド発現（W）を組み合わせた新規胃がんマウスモデル、および胃粘膜由来オルガノイドを樹立し、それらを用いた解析により、粘膜下浸潤や転移など、胃がん悪性化機構を解析する。これまでの研究により、胃粘膜上皮細胞で遺伝子変異を誘導したK、T、P遺伝子変異とWをさまざまな組み合わせで導入したマウスを作製し、胃粘膜病変を解析した。その結果、Wntリガンド依存的なWntシグナル活性化が、腫瘍細胞の未分化性亢進に重要であり、KTP３重変異とWntリガンド依存的なWnt活性化の組み合わせにより、原発巣での浸潤がんが発生する結果が得られた。また、KTP、WKTPそれぞれのマウス胃粘膜からオルガノイドを樹立した結果、オルガノイドの増殖率にWntリガンド発現は関与していないことが明らかとなった。