WntおよびBMPシグナルの相互作用による胃粘膜上皮分化制御機構

Wnt与BMP信号相互作用调节胃粘膜上皮分化的机制

• 批准号: 18012017
• 负责人: 大島 正伸
• 金额: $ 6.53万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012017/
• 关键词: Wnt; BMP; noggin; 胃癌; マウスモデル

消化管上皮幹細胞の未分化性維持にはWntシグナルが重要な役割を果たしており、その分化誘導にはBMPシグナルが重要である事が示唆されている。Wntシグナルを異常亢進させる遺伝子変異は消化器癌の発生原因として知られており、また、BMP受容体の変異たよるBMPシグナル遮断は家族性腫瘍疾患の原因である。本研究では、WntとBMPシグナルの相互作用による胃粘膜上皮分化制御機構を明らかにする事を目的とし、Wntシグナル亢進によって胃がんを発生するK19-Wnt1/C2mEマウスを用いてBMPシグナルの変化について解析し、BMPシグナル抑制マウスモデルを新たに作製して胃粘膜上皮分化増殖への影響を解析した。遺伝子発現解析の結果、Wntシグナル亢進に起因して発生するマウス胃がんでは、BMP受容体発現の顕著な低下を認めた。この受容体発現低下による細胞増殖への影響を解析するために、コンディショナルにBMP受容体を発現する胃がん細胞を作製したが、増殖や腫瘍原性への影響は認められなかった。したがって、BMP抑制は腫瘍発生の初期段階に関与している可能性が考えられた。また、BMPシグナルの内在性抑制因子であるnogginを胃粘膜で発現するK19-Nogマウスを作製した。K19-Nogマウスの胃粘膜には変化が認められなかったが、胃炎を自然発症するK19-C2mEマウスと交配して作製したK19-Nogマウスの胃粘膜には変化が認められなかったが、胃炎を自然発症するK19-C2mEマウスと交配して作製したK19-Nog/C2mEマウスでは、約20%の個体で胃に腫瘍が発生した。組織学的にはWntに起因して発生した腫瘍よりも、未分化な上皮細胞で構成されていた。さらに、腫瘍組織ではWntシグナルが亢進している事も明らかになった。以上の結果から、WntとBMPはお互いに制御関係にあり、Wnt活性化とBMP抑制が同時に起こる事により、腫瘍発生作用している可能性が示唆された。

Digestive tube epithelial stem cells maintain に の undifferentiated sex は Wnt シ グ ナ ル が important な "を cut fruit た し て お り, そ の induction に は BMP シ グ ナ ル が important で あ が る things in business さ れ て い る. Wnt シ グ ナ ル を abnormal hyperthyroidism さ せ る heritage 伝 sub - different は digesters carcinoma の 発 born reason と し て know ら れ て お り, ま た, BMP, let body の - different た よ る BMP シ グ ナ ル interrupt は の familial swollen sores disease causes で あ る. This study で は, Wnt と BMP シ グ ナ ル の interaction に よ る gastric mucosal epithelial differentiation system of imperial institutions を Ming ら か に す る matter を purpose と し, Wnt シ グ ナ ル hyperthyroidism に よ っ て stomach が ん を 発 raw す る K19 Wnt1 / C2mE マ ウ ス を with い て BMP シ グ ナ ル の variations change に つ い て analytical し, BMP シ グ ナ ル inhibit マ ウ Youdaoplaceholder0 スモデ を new たに operation <s:1> て gastric mucosal epithelial differentiation and proliferation へ <s:1> effect を analysis た た. Heritage 伝 発 analytical の results now, Wnt シ グ ナ ル cause hyperthyroidism に し て 発 raw す る マ ウ ス stomach が ん で は, BMP, let body 発 is の 顕 with low な を recognize め た. こ の by low let body 発 now に よ る cells raised colonization へ の effect を resolution す る た め に, コ ン デ ィ シ ョ ナ ル に BMP by let body を 発 now す る stomach が ん cells を cropping し た が や swollen sores, raised colonization former sex へ の influence は recognize め ら れ な か っ た. The relationship between たがって and BMP in inhibiting the initial stage of <s:1> abscess development <e:1> に and the possibility of <s:1> て る る る が was examined えられた. ま た, BMP シ グ ナ ル の internality inhibitory factor で あ る noggin を gastric mucosa で 発 now す る K19 - Nog マ ウ ス を cropping し た. K19 - Nog マ ウ ス の gastric mucosa に は variations change が recognize め ら れ な か っ た が, gastritis を natural 発 す る K19 - C2mE マ ウ ス と mating し て cropping し た K19 - Nog マ ウ ス の gastric mucosa に は variations change が recognize め ら れ な か っ た が, gastritis を natural 発 す る K19 - C2mE マ ウ ス と mating し て cropping し た K19 - Nog/C2mE で ウスで, about 20% of the <s:1> individuals で gastric に abscess が developed ウスで た. Histological に は Wnt に cause し て 発 raw し た swollen sores よ り も, undifferentiated な epithelial cells で さ れ て い た. Youdaoplaceholder0, abscess tissue で で Wntシグナ が が hyperactivity る て る る event description らに なった になった. の above results か ら, Wnt と BMP は お mutual い に suppression masato is に あ り, Wnt activity と BMP also inhibit が に こ る matter に よ り, swollen sores 発 raw し て い が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Carcinogenesis in mouse stomach by simultaneous activation of the Wnt signaling and prostaglandin E2 pathway

• DOI: 10.1053/j.gastro.2006.07.014
• 发表时间: 2006-10-01
• 期刊: GASTROENTEROLOGY
• 影响因子: 29.4
• 作者: Oshima, Hiroko;Matsunaga, Akihiro;Oshima, Masanobu
• 通讯作者: Oshima, Masanobu

Blocking TNF-α in mice reduces colorectal carcinogenesis associated with chronic colitis

• DOI: 10.1172/jci32453
• 发表时间: 2008-02-01
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION
• 影响因子: 15.9
• 作者: Popivanova, Boryana K.;Kitamura, Kazuya;Mukaida, Naofumi
• 通讯作者: Mukaida, Naofumi

Mouse model of gastric cancer by simultaneous activation of Wnt and PGE2 pathways

同时激活 Wnt 和 PGE2 通路的小鼠胃癌模型

• 发表时间: 2007
• 作者: Oshima M;Oshima H;Taketo MM.
• 通讯作者: Taketo MM.

Increased level of serum vascular endothelial growth factor by long-term exposure to hypergravity

长期暴露于超重力导致血清血管内皮生长因子水平升高

• 发表时间: 2007
• 期刊: Experimental Animals 56
• 作者: Oshima M.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Destruction of pancreatic β-cells by transgenic induction of prostaglandin E2 in the islets

• DOI: 10.1074/jbc.m602424200
• 发表时间: 2006-09-29
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Oshima, Hiroko;Taketo, Makoto Mark;Oshima, Masanobu
• 通讯作者: Oshima, Masanobu