WntおよびBMPシグナルの相互作用による胃粘膜上皮分化制御機構

Wnt与BMP信号相互作用调节胃粘膜上皮分化的机制

基本信息

批准号：
18012017
负责人：
大島正伸
金额：
$ 6.53万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012017/
关键词：
Wnt BMP noggin 胃癌マウスモデル

项目摘要

消化管上皮幹細胞の未分化性維持にはWntシグナルが重要な役割を果たしており、その分化誘導にはBMPシグナルが重要である事が示唆されている。Wntシグナルを異常亢進させる遺伝子変異は消化器癌の発生原因として知られており、また、BMP受容体の変異たよるBMPシグナル遮断は家族性腫瘍疾患の原因である。本研究では、WntとBMPシグナルの相互作用による胃粘膜上皮分化制御機構を明らかにする事を目的とし、Wntシグナル亢進によって胃がんを発生するK19-Wnt1/C2mEマウスを用いてBMPシグナルの変化について解析し、BMPシグナル抑制マウスモデルを新たに作製して胃粘膜上皮分化増殖への影響を解析した。遺伝子発現解析の結果、Wntシグナル亢進に起因して発生するマウス胃がんでは、BMP受容体発現の顕著な低下を認めた。この受容体発現低下による細胞増殖への影響を解析するために、コンディショナルにBMP受容体を発現する胃がん細胞を作製したが、増殖や腫瘍原性への影響は認められなかった。したがって、BMP抑制は腫瘍発生の初期段階に関与している可能性が考えられた。また、BMPシグナルの内在性抑制因子であるnogginを胃粘膜で発現するK19-Nogマウスを作製した。K19-Nogマウスの胃粘膜には変化が認められなかったが、胃炎を自然発症するK19-C2mEマウスと交配して作製したK19-Nogマウスの胃粘膜には変化が認められなかったが、胃炎を自然発症するK19-C2mEマウスと交配して作製したK19-Nog/C2mEマウスでは、約20%の個体で胃に腫瘍が発生した。組織学的にはWntに起因して発生した腫瘍よりも、未分化な上皮細胞で構成されていた。さらに、腫瘍組織ではWntシグナルが亢進している事も明らかになった。以上の結果から、WntとBMPはお互いに制御関係にあり、Wnt活性化とBMP抑制が同時に起こる事により、腫瘍発生作用している可能性が示唆された。

WNT信号在维持未分化的胃肠道上皮干细胞方面起着重要作用，这表明BMP信号对于诱导分化很重要。众所周知，异常增加Wnt信号的基因突变是胃肠癌的原因，并且由于BMP受体中突变引起的BMP信号阻滞是家族性肿瘤疾病的原因。 In this study, we aimed to clarify the mechanisms of controlling gastric mucosal epithelial differentiation due to the interaction of Wnt and BMP signals, and we analyzed changes in BMP signals using K19-Wnt1/C2mE mice that generate gastric cancer due to increased Wnt signaling, and created a new mouse model to suppress BMP signaling and analyzed the effect on gastric mucosal epithelial differentiation增殖。基因表达分析显示，小鼠胃癌中BMP受体表达的显着降低，这是由Wnt信号增加引起的。为了分析这种受体表达对细胞增殖的影响，有条件地产生表达BMP受体的胃癌细胞，但未观察到对增殖或肿瘤性的影响。因此，认为BMP抑制可能参与肿瘤发育的早期阶段。此外，制备了表达Noggin的K19-NOG小鼠，即BMP信号的内源性抑制剂，在胃粘膜中。 K19-Nog小鼠的胃粘膜没有变化，但是通过与K19-C2ME小鼠交配产生的K19-NOG小鼠的胃粘膜没有变化，而K19-C2ME小鼠会自发地随胃炎而发育，但在K19-NOG/C2ME小鼠中会自发地随着气体炎而自发地发育于胃炎中，大约有20％的胃炎。在组织学上，它由未分化的上皮细胞而不是由于Wnt而产生的肿瘤组成。此外，还表明肿瘤组织中的Wnt信号增加了。以上结果表明Wnt和BMP彼此之间具有调节性关系，并且Wnt激活和BMP抑制可能会导致肿瘤效应。